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本文由郭小泉（潍坊中狮制药有限公司）和医药信息新药开发群管理员合作完成。 一石激起千层浪：2016年3月4日国家食品药品监督管理总局发布《关于化学药品注册分类改革工作方案的公告(2016年第51号)》，并自公告发布之日起实施。 CFDA步步为营，药企步步惊心：为贯彻落实《国务院关于改革药品医疗器审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44 号)提出的开展药品上市许可持有人制度试点工作及改革药品注册分类工作的相关要求，根据2015年11月4日第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议审议通过的《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，国家食品药品监督管理总局制定了化学药品注册分类工作改革方案，该方案与现行的《药品注册管理办法》(2007版)以及《化学药品注册分类改革工作方案(征求意见稿)》相比，到底有哪些颠覆性调整，有哪些新亮点？ 一、化药新药的定义发生重大改变:彰显临床价值！ 化学药品注册分类改革工作方案明确指出，新药是指未在中国境内外上市销售的药品，将境外上市境内未上市药品纳入仿制药。对新药的审评审批，在物质基础原创性和新颖性基础上，强调临床价值的要求，其中改良型新药要求比改良前具有明显的临床优势。对仿制药的审评审批，强调与原研药品质量和疗效的一致。 首先，根据药品的安全风险程度，将药品分为新药，仿制药和进口药品(进口原研和进口非原研)三大类；其次，根据物质基础的原创性和新颖性的不同，将新药进一步分为创新药和改良型新药；再次，在仿制药中，根据被仿制药上市情况不同，进一步细分为仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品的仿制，仿制境内已上市原研药品的药品的仿制两类。 《药品注册管理办法》(2007版)：新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请。 二、化药分类与新药监测期变化 对化学药品注册分类类别进行调整，化学药品新注册分类共分为5个类别，具体如下： 化学分类方面，与此前的《化学药品注册分类改革工作方案(征求意见稿)》相比，发生如下变化与调整： ①：将“用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体及其制剂”调整为新的2.1类改良型新药； ②：删除了征求意见稿中“改晶型定义为改良型新药”这一条，这就意味着仿制药可以与原研制剂晶型不同，为药品早日上市扫除了障碍； ③：删除了征求意见稿中“含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂”定义为改良型新药这一条，这也就意味着不允许研发企业直接改，必须先有相应的仿制药品种才行，要改用法用量和新规格，那就走补充申请途径； ④：将征求意见稿中的3类与4类仿制药“具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料”调整为“具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的原料药及其制剂”强化了原研药品的地位，规范了仿制药的注册申报，由此可见，仿制药申报必须以原研药品为参比，而目前如火如荼进行的“一致性评价”则既可以选择原研药品为参比也可以选择国际公认的品种为参比，这一点还是有区别的。 新药监测期方面，与此前的《化学药品注册分类改革工作方案(征求意见稿)》相比，发生如下变化与调整： ①：2.4类“含有已知活性成份的新适应症的制剂”以往没有新药监测期，化学药品注册分类工作改革方案对新药监测期为3年； ②：07年版《药品注册管理办法》中化学药品3.1类、3.2类和3.3类有相应的新药监测期，但是新的化学药品注册分类工作改革方案合并进新3类“仿制境外上市但境内未上市的原研药品的药品”后并无新药监测期，无新药证书，无商品名，自此“小三”的风光时代被彻底终结。 表一：新化学药品注册分类，2007年版《药品注册管理办法》注册分类以及美国FDA药品注册分类对比 此处表格由于在手机上显示实在难看，因此暂时删除，有需要的群友请到百度云盘下载，链接：http://pan.baidu.com/s/1o7fgGjS （链接需要复制后在浏览器打开）。 注：1.“已知活性成份”指“已上市药品的活性成份”。 2.注册分类2.3中不包括“含有未知活性成份的新复方制剂”。 3.505(b)(1)：申请包含完整安全性和有效性研究报告； 505(b)(2)：申请包含完整安全性和有效性研究报告，但至少有部分信息来源于非申请者开展或申请者无权引用的研究； 505(j) ：申请包含信息证明拟申报药物与参比制剂有着完全相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签信息、质量、特性和适应症等。 505(b)(1)和505(b)(2)被称为新药申请(NDA)，而505(j)则被称为简略新药申请(ANDA)。505(b)(2)和(j)部分共同替代了FDA先前的“文献NDA”政策，即可以用发表的文献作为药物安全性和有效性的证据。 三、机遇与挑战 1：1类新药 需要完备的研究和临床试验，雄厚资金的投入，是国家政策和基金的宠儿。假如有招标政策和进入医保目录的后续配套政策支持将会激发企业的开发热情，两会代表已经提出了这方面的提案和建议。 同时，上市许可人的试行，能充分调动心系新药的科学家、科研机构和科技公司的积极性，让他们真正拥有自己的品种。 2：2类新药 巨人肩上的“改良型新药”申请途径，有可能成为国内研发实力雄厚公司比较好的选择 “改良型新药”与“新药”相比有着得天独厚的优势：首先，改良型新药无须开展大量临床前和临床研究支持他们的申请，因为该申请的有效性和安全性信息已经存在，这样将大大降低研发成本与风险；其次，改良型新药有丰厚的市场回报，2.1类与2.4类改良型新药有3年的新药监测期，2.2类与2.3类改良型新药有4年的新药监测期，这将为抢占市场提供充足而宝贵的时间。 从化学药品注册分类上我们可以看出改良型新药与505(b)(2)惊人的相似，其特殊的待遇(新药监测期)将吸引国内的不少研发企业涉足，相信不久的将来将成为国内竞争的一个热点领域。从美国药品申报的情况看(图一，图二)，我们有信心推测，“改良型新药”亦会成为国内大型有雄厚研发实力企业的一个选择。 图一：2002-2014年505(b)(1)和505(b)(2)申请数对比 图二：2014年505(b)(1)和505(b)(2)获批申请分类对比 3: 3类仿制药 原来的3类都大热的品种，在新注册分类表里归为仿制。处境微妙 没有了监测期，没有了新药证书，没有了商品名，更可能连临床批件都转让不出去了。想获得3类生产批文你得做BE还要按照国际通行技术要求开展临床试验，而身价落到到了仿制药的境地。还有多少公司会投入资金来做这个呢。当然上市许可人是个出口，但这也是在十个试点城市实施。没在试点城市的申报的这些药该何去何从，这会让申报者要经历一次痛苦的选择吧。已经获得临床批件按原规定做临床试验还是报4类仿制(原6类仿制)让人纠结。面临临床试验规范性和要求提高的风险，上市时间和开发费用差别可大了去了。对已经申报注册的老3类品种来说，还是选择保持现状拿新药证书？痛苦和纠结估计是抢仿这类药厂家的内心写照。业内有人就喊出了无原研不仿制的口号。也是无奈。 4： 4类仿制药 原来仿制6类 这里还是要仿原研，没啥说的还有一致性评价要求跟着。 5: 5类进口药 这里分进口原研药和进口非原研药，有海外关系的海龟们和国际贸易公司高兴了，赶紧进口吧，特别是我们国家临床上缺乏的儿童用药，孤儿药，有政策支持还有希望成为上市许可人一举数的的好机会怎能不去抢，这可能成为人们追逐的热点。当然国家队申报的资料上5.1和5.2的要求上会有所不同。 四、新的化学药品注册分类留给我们思考与遐想 化学药品注册分类改革工作方案提到已受理的化学药品注册申请，可以继续按照原规定进行审评审批，也可以申请按照新注册分类进行审评审批。 “老3类”品种如何处理，已获临床批件的品种批产后是否还有新药监测期与新药证书？“新3类”又该以何种方式进行注册申报，直接进行生物等效性试验（BE备案）或者是验证性临床还是生物等效性试验 验证性临床？ 一个观点：老人老办法，新人新办法。老3类已经获临床批件，往下继续做临床拿生产批件自然能获得监测期等。新3类，估计要 BE 临床（未必是验证性临床，可能1/2/3期，学日本，少数情况下可能有中国人特殊剂量）。 何谓“新的处方工艺”，难道仿制药处方工艺必须要和原研药品一致？
一个观点：何谓“新的处方工艺”，难道仿制药处方工艺必须要和原研药品一致？肯定可以不一致，我们都向原研究 缴枪举手投降好了，国外也没有对仿制药这样要求。这里指如果新处方工艺改变了PK，则变2类，否则，仿制药。 国内已有新5.2类进口非原研药，原研药又没有进口注册，倘若想仿制该品种那么注册分类上是新3类还是新4类？ 一个观点：实际上这种情况还真会非常罕见。因为，国际上的仿制药公司如果在国内报5.2时，原研药在中国没上市，这个5.2有点像新3类。这种情况下，临床需要做BE 临床。这种情况下，国际仿制药公司未必会做，他们估计搞不清楚怎么做这个临床，太复杂了。 老法规5类品种似乎不需要操心一致性评价了因为老5类以前不符合仿制药定义，现在也不符合仿制药定义这种简单改剂已批品种，也不少的.一致性是否停不用做了？如原研是肠溶片，他们改成了肠溶胶囊。我用什么作为原研对照？这家公司这一个品种销量过亿，担心不评价销售不行，评价又不知如何评价咋办？先阐明胶囊相对片剂的非临床优势若干（此处省略1万字），然后说临床等效，上BE？ 一个观点：没经过一致性评价的改剂型 产品在招标的时明显会被排斥在外，改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。估计照国外 505(b)(2)1改变剂型明确的表述。505b2多数要做三期临床，若是只做BE，费用和时间上省大了，问题在于你认为国家能认可你只补充BE就行吗? 如何处理处理这类情况？是保留还是放弃摆在批文拥有者眼前的一道难题。 哪里有逆袭的机会？新适应症还是具有临床优势的新晶型？ 新的化学药品注册分类改革正式执行后，类似一系列的问题接踵而至，比如说说国内华海在美国注册成功并在国外卖的产品，再回到中国，这个算啥呀？这些问题都需要我们认真思考和讨论，让我们耐心等待国家食品药品监督管理总局的细则出台，期待我国的药品注册申报早日走上科学，合理，良性循环之路，重塑食品药品监管总局和药企在广大人民群众中以及国际社会上的美好形象！! 关于新分类，我们将在群里寻机会深入探讨。 题外：改革配套措施接踵而至 1：《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》决定授权国务院在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川十个省(直辖市)开展药品上市许可人持有制度试点，推进我国药品产业转型升级。
总结概括：中国MAH制度试点开始，研发人员也有机会成为药品持证人，给研发公司更多想象空间。
2：国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见国办发〔2016〕8号 http://www./WS01/CL0056/146200.html
总结概括：仿制药质量和疗效一致性评价正事落地，制药企业只能进不能退，这是必须完成的任务。这意味着中国仿制药开发提高到一个新的高度。研发和生产企业生死洗牌正式拉开帷幕。真刀真枪的实力的比拼已经开始。
3：关于首批优先审评专利到期品种和申请人的公示 http://www./news.do?method=viewInfoCommon&id=313534
总结概括：从列入的品种看 简单一句话：恒瑞与豪森齐飞，科伦共天晴一色。实力决定排位顺序。
从上述政策接踵而至我们不难看出，国家局的一系列举措环环相扣，步步为营，恩威并用，竭力的推进中国制药研发能力的提升。纵观以上内容，虽然有很多新问题亟待解决，但是，随着我国的药品注册分类改革工作又向前迈进了一大步，与美国FDA的药品注册分类更加接近，一致性评价意见落地实施，MAH制度试点开展，中国制药正朝着科学，合理，完善的方向前进，与国际社会更加接轨，为以后我国的药品注册申报指明了方向，期待我国早日成为新药强国，制药强国，在国际制药行业占据更重要的地位！！
参考文献： 1：总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告(2016年第51号)http://www./WS01/CL0844/146140.html 2：《药品注册管理办法》(局令第28号) http://www./WS01/CL0053/24529.html 3：巨人肩上的505(b)(2)途径 医药经济报 2015年4月29日 A07版 http://www./html/2015-04/29/content_223218.htm 4：FDA的505(b)(2)新药申请途径 HPC药闻药事 http://www./p/Fe9Yyr.html 5：Guidance for Industry Applications Covered by Section 505(b)(2) http://120.52.72.29/www.fda.gov/c3pr90ntcsf0/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm079345.pdf 6：Chaitanya Prasad K*, Prabodh M , Ashish S, Suthakaran R IJDRA 2014, 2(2), 16 - 20
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