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上一篇中，我们详细介绍了治疗肺癌的第一代和第二代EGFR-TKI。 肺癌EGFR-TKI治疗药物简史：第一代拉开治疗序幕，第二代克服耐药的初步探索 第一代EGFR-TKI是可逆性的酪氨酸激酶抑制剂，EGFR基因突变阳性的肺癌患者中可获得约10个月的中位PFS，但终归会发生获得性耐药，其重要分子机制是EGFR基因20号外显子T790M突变，这一突变促使临床药物研发机构寻找更有效的EGFR-TKI药物。
第三代EGFR-TKI：真正实现克服T790M耐药
第二代EGFR-TKI在克服T790M耐药上的效果并不尽如人意。为此，第三代EGFR-TKI，如AZD9291（Osimeritinib，Tagrisso），CO-1686，HM61713等高度选择性、有效对抗EGFT-TKI获得性T790M耐药的新一代靶向药物横空出世。其中AZD9291是目前唯一获FDA批准的第三代EGFR-TKI药物。 http://www./
体外研究发现，在有临床意义的EGFR和T790M突变型NSCLC细胞株中，AZD9291具有显著的抗击突变型EGFR磷酸化的高效性和抑制活性。AURAI期临床试验中，60例EGFR-TKI基因突变阳性的患者接受了AZD9291一线治疗（每日80mg组和160mg组），ORR为77%（95%CI:64%-87%）,中位PFS为19.3个月，其中55%的患者在18个月中没有进展（95%CI:41%-67%）。 值得注意的是，5例在诊断时即有T790M原发突变患者均显示了持续缓解。AURAII期研究纳入了411例EGFR T790M突变阳性的经治NSCLC患者使用80mgAZD9291进行治疗，中位PFS为11个月（95%CI:9.6-12.4个月）,ORR为66%（95%CI:61%-71%）。 目前正在进行的FLAURA临床试验是一项比较AZD9291对比第一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）用于局晚期货转移性初治EGFR突变阳性肺癌患者的Ⅲ期临床试验，将进一步揭示AZD9291在EGFR突变阳性肺癌患者身上的疗效。
其他第三代EGFR-TKI，如CO-1686，其I期TIGER-X临床研究也取得良好疗效，但因其剂量以及高血糖、心电图QT间期延长被FDA拒绝提前审批上市。其他药物如BI1482694，EGF816，ASP8273等药物的临床试验正在进行中。
第四代EGFR-TKI：再一次吹响胜利的号角
第三代EGFR-TKI治疗T790M突变并非让治疗一劳永逸。2015年4月，《Nature》上有专家撰文指出获得性 C797S突变是导致AZD9291耐药的机制之一。 通过二代基因测序技术（而不是ArmsPCR或者数字PCR）能够将C797S和T790M的构型分为两类：如果两者在不同染色体上，称为反式构型，患者可以考虑联合使用第一代 第三代EGFT-TKI。如果在同一染色体上，则为顺式构型，考虑穿插化疗、抗血管生成靶向药物以及适当的空窗期，以考虑既往耐药的靶向药物可以重新复敏。T790M/CC797S突变同样在细胞系中显示对Co-1686耐药。 然而，目前药物研发日新月异，2016年5月的《Nature》杂志上再次公布了能够克服AZD9291耐药的新一代靶向药物，EAI045,在小鼠模型中所取得的成功。
早在2014年就有团队将阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR基因突变对于第一代EGFT-TKI获得性耐药的患者，ORR为29%。在针对EAI045的小鼠模型中，同时也考虑到将其与西妥昔单抗合用的可能性。对于第1代EGFR-TKI T790M获得性耐药的患者，EAI045 西妥昔单抗有效率可高于80%。 对于AZD9291耐药后携带C797S突变的患者，EAI045 西妥昔单抗有效率可达到80%（5例小鼠中有4例缩小）。其后期临床试验值得期待。 总之，EGFT-TKI的研发历史就是精准医疗不断进步的历史。希望将来能够出现更多更好的分子靶向药物，为广大肿瘤患者带来福音。
参考文献： Liao BC, Lin CC,Lee JH, Yang JC. Update on recentpreclinical and clinical studies of T790M mutant-specific irreversibleepidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors.J Biomed Sci. 2016 Dec3;23(1):86. Morgillo F,Della Corte CM, Fasano M, Ciardiello F.Mechanisms of resistance to EGFR-targeted drugs:lung cancer.ESMOOpen. 2016 May 11;1(3):e000060. Maione P, SaccoPC, Sgambato A, Casaluce F, Rossi A, Gridelli C.Overcoming resistance to targeted therapies inNSCLC: current approaches and clinical application.Ther Adv Med Oncol. 2015 Sep;7(5):263-73. Russo A,Franchina T, Ricciardi GR, Picone A, Ferraro G, Zanghì M, Toscano G, GiordanoA, Adamo V.A decadeof EGFR inhibition in EGFR-mutated non small cell lung cancer (NSCLC): Oldsuccesses and future perspectives. Oncotarget. 2015 Sep 29;6(29):26814-25. 熊 华：华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科副主任医师，医学博士，博士后。 湖北省抗癌协会青年委员会委员，湖北省肿瘤内科专业委员会委员，美国肿瘤研究协会 (American Association for Cancer Research，AACR)会员，中国抗癌协会会员。 2004毕业于华中科技大学同济医学院，获肿瘤学硕士学位，硕士毕业论文获湖北省省级优秀硕士论文奖。2009 年获肿瘤学博士学位。2010 年 1 月-2013 年 1 月赴美国明尼苏达大学 Hormel 癌症研究中心从事博士后研究。 专业基础研究方向主要为：1）microRNA 参与乳腺癌转移的分子机制；2）突变 p53 及 Ras 癌基因在肺癌靶向治疗中的作用及相关机制；3）Pten 及 p53 抑癌基因失活上调无氧糖酵解关键激酶 HK2 的分子机制及其作为肿瘤治疗靶点的研究；4）RSK2 激酶参与晚期大肠癌靶向耐药的机制。 现主要从事各种肿瘤的放疗、化疗及分子靶向治疗。在各种常见恶性肿瘤（如肺癌，乳腺癌，食管癌，鼻咽癌，宫颈癌等）的综合治疗方面积累了丰富经验，在癌症患者治疗的全程管理方面有一定造诣。目前主持和参与国家自然科学基金 5 项，湖北省自然科学基金1项，在Cell Report, Tumor Biology, Nutr Cancer 等 SCI 杂志及中文核心期刊发表论文20 余篇。
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