以简驭繁的糖尿病治疗管理策略审批编码：PC-CN-100277,有效期至2019年3月23日目录目录01糖尿病具复杂性，综合管理难度大0
203糖尿病治疗理念发展：以简驭繁实现综合管理寻找理想的治疗方案：DPP-4抑制剂满足复杂临床需求糖尿病是一种常见的慢性疾病，发病
率在全球范围内迅速增加根据IDF世界糖尿病地图预测，全球糖尿病患者2015年4.25亿2045年6.29亿患病人数上涨48%I
DF.DiabetesAtlasEighthEdition.2017.中国糖尿病发病人数居全球第一，且占用了大量医保资源I
DF世界糖尿病地图2017最新数据显示，中国糖尿病患病人数达1.144亿人，居全球首位，用于糖尿病治理的医保基金达1200亿美元I
DF.DiabetesAtlasEighthEdition.2017.糖尿病累及全身多处组织器官视网膜病变导致20–74
岁成年人失明的主要原因1,2许多病程大于30年的糖尿病患者患有某种形式的视网膜病变1卒中糖尿病患者罹患卒中的风险是非糖尿病患者
的2-4倍2心血管疾病糖尿病患者罹患心血管疾病的风险是非糖尿病患者的4倍1神经病变约50%的糖尿病患者患有某种形式的外周神经病
变1近30%年龄?40岁的糖尿病患者足部感觉功能受损2糖尿病肾病糖尿病是导致肾脏衰竭的主要原因2,3病程大于10年糖尿病人群糖
尿病肾病患病率为25%2,3外周动脉疾病糖尿病患者下肢截肢风险是非糖尿病患者的15倍1CadeWT.PhysTher.
2008;88:1322–1335.CentersforDiseaseControlandPrevention,200
7.http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2007.pdf;FowlerMJ.
ClinicalDiabetes.2008;26:77–82.合并多种疾病进一步增加了中国糖尿病管理难度临床上急需寻找能够综
合管理各风险因素的治疗方案“三高”共病单纯糖尿病综合达标29.8%28%5.6%中国“3B”研究结果：从2010年8月到2011年
2月，共计25125例患者参与调研，患者平均年龄为62.6岁，其中27.9%仅患有糖尿病，29.8%糖尿病患者共患高血压和高血脂，
12.2%共患高血脂，30.0%共患高血压。血糖(HbA1c＜7%)、血压(SBP＜130mmHg，DBP＜80mmHg)、
血脂(TC＜4.5mmol/L)综合达标的患者仅5.6%。JiL,etal.AmJMed.2013Oct;126(
10):925.e11-22.目录目录01糖尿病具复杂性，综合管理难度大0203糖尿病治疗理念发展：以简驭繁实现综合管理寻找理想的
治疗方案：DPP-4抑制剂满足复杂临床需求应对糖尿病复杂的治疗需求，权威指南提出以下治疗需求调整生活方式是所有治疗的基础（如：体重
、锻炼、睡眠等）避免低血糖避免体重增加所有血糖目标需个体化（HbA1c、FPG、PPG）理想的HbA1c为≤6.5%，或尽可能接近
正常是安全可行的治疗选择受初始HbA1c、糖尿病病程和肥胖状态的影响治疗选择需反映心脏、脑血管和肾脏状态需全面管理并发症尽快达标
——在3个月内调整至达标治疗选择应应用简单且符合患者的负担能力2018最新版AACE/ACE共识指出：糖尿病治疗过程中应综合考虑多
因素后，选择应用简单的治疗方式帮助控制患者的血糖尽快达标，实现以简驭繁GarberAJ,etal.EndocrPract
.2018Jan;24(1):91-120.每年单用二甲双胍治疗100人中有17人治疗失败，亟需联合治疗真实世界研究：二甲双
胍治疗失败率达到17%/年，基础A1C水平越高，治疗失败率越高无治疗失败的比例二甲双胍治疗时间（月）一项来自真实世界的观察性队列研
究，分析1799例起始使用二甲双胍单药治疗并成功控制A1C<7%的T2DM患者的电子记录数据，评估2-5年随访期间的治疗失败率（定
义为A1C≥7.5%或需要添加另一种降糖药物）BrownJB,etal.DiabetesCare.2010;33(3)
:501-6.随着糖尿病的进展，常需要联合治疗方案随病情进展联合治疗是糖尿病治疗的趋势二联治疗是中国最常用的口服降糖药物治疗模式
胰岛素±口服药联合生活方式单药治疗双药联合β细胞功能(%)HbA1c(%)HbA1cβ细胞功能时间(年)DiaSTAGE研究：一
项多中心、横断面调查研究，涉及9872例接受OAD治疗至少3个月的中国门诊2型糖尿病患者，评估真实世界中，中国2型糖尿病患者使用O
AD治疗的用药模式HeineRJ,etal.BMJ2006;333:1200–4.JiL,etal.JDiab
etes.2015Mar;7(2):166-73.对单药控制不佳的患者，国内外权威指南一致推荐使用联合治疗2018ADA2
018AACE/ACE2017CDSDiabetesCare2018;41(Suppl.1)GarberAJ,eta
l.EndocrPract.2018Jan;24(1):91-120.中国2型糖尿病防治指南（2017年版）序贯治疗下，
联合治疗被延迟现象（临床惰性）目前仍普遍存在2014-2018年ADA推荐：单药治疗3个月无效后可加用另一种药物未在最佳时间起始
治疗或者及时加用另一种药物治疗的现象称为临床惰性一项回顾性队列研究，纳入2001年至2016年英国临床实践研究数据链（CPRD）中
的81573例T2DM患者，旨在确定接受口服降糖药物治疗的患者开始接受加药物治疗（添加另一种OAD或胰岛素治疗）的时间以及血糖控制
情况。KhuntiK,etal.DiabetesCare.2013Nov;36(11):3411-7.临床惰性增加
糖尿病大血管病变风险类别HR,95%CIHR,95%CIP值1.67[1.39,2.01]<0.01心肌梗死卒中1.5
1[1.25,1.83]<0.01心衰<0.011.64[1.40,1.91]复合大血管事件定义为心肌梗死，心衰，卒中任一事
件的发生1.62[1.46,1.80]<0.01复合大血管事件-1012加药治疗：添加第二种口服降糖药物或添加胰岛素。一项回顾
性队列研究，纳入105477例新诊断的T2DM患者，按照加药治疗时间及血糖水平将患者分为：HbA1c<7%一年内加药治疗组；HbA
1c≥7%一年内未接受加药治疗组；HbA1c≥7%一年内接受加药治疗组；HbA1c<7%一年内未接受加药治疗组。通过加药治
疗时间及血糖控制评估患者心血管事件发生风险。HbA1c＜7%患者一年内接受加药治疗HbA1c≥7%患者一年内未接受加药治疗Pa
uletal.CardiovascDiabetol(2015)14:100.全球糖尿病治疗理念的转变:从“逐级渐进治疗
”到“积极早期联合治疗”2017ADA糖尿病诊疗标准治疗路径中首次明确标示：A1C≥9%时，应起始两药联合治疗更快、更持久血糖达标
延缓并发症进展，简化后续糖尿病管理2017ADA.StandardsofMedicalCareinDiabetes-
2017.早期积极联合治疗能更好控制血糖口服降糖药联合治疗口服降糖药增量治疗口服降糖药单药治疗饮食和锻炼109HbA1c(%)8
HbA1c=7%7HbA1c=6.5%6糖尿病病程DelPratoS,etal.IntJClinPrac
t.2005;59(11):1345-55.早期联合治疗的优势联合不同机制的药物，疗效增强，快速达标良好并持久地控制血糖早期联合
改善β细胞功能，减轻胰岛素抵抗减少单药治疗剂量，避免剂量过大而带来的不良反应延缓糖尿病相关并发症的发生和发展李炎.药品评价.20
16.13(21):18-21.ADA推荐对于基线情况较好的患者采用更为严格的血糖控制手段对于态度较好、低血糖及其它不良事件风险较
低、病程短、预期寿命较长、无血管并发症的患者采用更为严格的血糖控制手段初始A1C≥9%，选择二药联合治疗方案DiabetesCa
re2018;41(Suppl.1)目录目录01糖尿病具复杂性，综合管理难度大0203糖尿病治疗理念发展：以简驭繁实现综合管理
寻找理想的治疗方案：DPP-4抑制剂满足复杂临床需求以简驭繁应该选择兼顾有效性、安全性与便利性的联合降糖药物，实现综合管理且不增加
用药负担血糖控制不佳强效持久降糖糖尿病是一种复杂的疾病药物相互作用药物作用机制互补治疗副作用（如体重增加、低血糖）药物安全性佳：低
血糖风险低不增加体重心血管风险低合并疾病（如高血压、肥胖）并发症（包括微血管和大血管并发症）用药便捷：一天一次无需额外监测肝肾功能
治疗受限（如肝、肾功能受损）复杂的治疗方案和患者依从性低有效Meta分析：DPP-4抑制剂+二甲双胍疗效与其他降糖药相似治疗更有效
安慰剂更有效治疗药物磺脲类氯茴苯酸类噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂α糖苷酶抑制类GLP-1类似物基础胰岛素双相胰岛素HbA1C
自基线改变（%，95%CI）二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者加用其他降糖药物降低HbA1c效果的Meta分析:共纳入49项RCT研
究。Meta分析结果，DPP-4抑制剂改善血糖控制与其他二线治疗药物相似McIntoshB,etal.OpenMed.
2011;5(1):e35-48.有效利格列汀与二甲双胍联用降糖效果与格列美脲相当，且可维持改善HbA1c达104周长达104周
研究显示，利格列汀降糖效果非劣于格列美脲7.4发表于《柳叶刀》的研究显示76%服用利格列汀的患者达到HbA1c≤7%的治疗目标利
格列汀+二甲双胍(n=233)格列美脲+二甲双胍(n=271)7.27.06.8校正后的HbA1c自基线改变(%)6.66.46.
2基线481216284052
657891104(周)治疗时间第一年第二年一项为期
两年、平行、非劣效、双盲研究，纳入HbA1c在6.5~10·0%之间的门诊2型糖尿病患者，使用固定二甲双胍单药或联合其他口服降糖药
治疗，随机分配至(1:1)利格列汀5mg(n=777)或格列美脲1~4mg组(n=775)，每日一次。主要的终点是104周Hb
A1c自基线的变化。旨在比较利格列汀和格列美脲用于2型糖尿病治疗的疗效和安全性HbA1c变化和达标率分析针对完成研究的患者群(满
足以下条件的所有患者，没有违反研究协议，完成至少684天治疗，104周时有HbA1c测量值，满足特定的控制目标：4-12周FPG≤
13.3mmol/L，12-16周FPG≤12.2mmol/L，16-28周FPG≤11.1mmol/L，28-52周HbA1c≤
8%，52-104周HbA1c≤7.5%)GallwitzB,etal.Lancet.2012Aug4;380(98
40):475-83.有效起始DPP-4抑制剂+二甲双胍联合治疗：强效降糖，在HbA1c较高的患者中疗效更优一项多中心、随机、双盲
研究，纳入245例新诊断的2型糖尿病患者（HbA1c8.5%-12%），患者随机接受利格列汀5mg（n=113）或利格列汀5mg+
二甲双胍（n=132）治疗24周，评估利格列汀+二甲双胍起始联合治疗的疗效和安全性二甲双胍Bid(逐步滴定，最大剂量.为2000
mg/d)RossSA,etal.PostgradMed.2016Nov;128(8):747-754.机制DPP
-4抑制剂联合二甲双胍：机制互补，协同增效二甲双胍1+1＞2增加GLP-1分泌增加GLP-1受体抑制DPP-4酶减少肝糖输出增加葡
萄糖摄取β细胞功能障碍胰岛素抵抗促进胰岛素分泌减少肝糖输出减少胰高糖素分泌改善胰岛素敏感性1+1＞2DPP-4抑制剂协同机制自身
机制LiuY,etal.DiabetesObesMetab.2014Feb;16(2):111-7.机制DPP-4
抑制剂增加GLP-1浓度，减少β细胞凋亡，增加β细胞增殖↑胰岛素↑胰高血糖素↓β细胞凋亡↑β细胞增殖胰腺β细胞食物
摄取非活性GLP-1(9-36)酰胺酶活性GLP-1(7-36)DPP-4肠道从氨基端切除2个氨基酸DPP-4抑制剂Sou
rce:AdaptedfromDruckerDJ.ExpOpinInvestDrugs.2003;12:87-1
00.AhrénB.CurrDiabRep.2003;3:365–372.GuptaA,etal.Diabetes
MetabSyndr.2016Apr-Jun;10(2Suppl1):S170-5.机制利格列汀单药显著改善β细胞功能
利格列汀单药治疗对HOMA-β%的影响2利格列汀单药治疗对胰岛素原/胰岛素比率的影响3安慰剂校正的第24周时HOMA-%B[mU
/mmol]相较基线水平的调整后平均改变安慰剂校正的第24周时胰岛素原/胰岛素比率相较基线水平的调整后平均改变利格列汀:+5.
0mU/mmol安慰剂:-17.2mU/mmol利格列汀:-0.02安慰剂:+0.02p<0.05p<0.05胰
岛素原./胰岛素比率降低20%4HOMA-β%改善33%4所有显示的数据为安慰剂校正的调整后平均差异±SE.第24周时相较基
线水平的改变FAS,观察病例2利格列汀n=157基线66.9mU/mmol)；安慰剂n=57(基线62
.3mU/mmol).3利格列汀n=142(基线0.20);安慰剂n=47(基线0.18).4利格列汀（安
慰剂校正）相较基线水平的相对改变。Source:DelPratoS,etal.DiabetesObesMetab.
2011;13:258–267机制利格列汀联合二甲双胍治疗显著改善β细胞功能基线0.2(SE0.01)0.19(SE0.
01)5.07(SE0.18)5.53(SE0.23)GallwitzB,etal.Lancet.2012;38
0:475–483.安全2018AACE/ACE指南：高度认可DPP4抑制剂安全性其中利格列汀安全性尤为出色，与二甲双胍无不良反
应叠加二甲双胍GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂DPP-4抑制剂α糖苷酶抑制剂TZD(中等剂量)考来维仑溴隐亭QR胰岛素普兰
林肽低血糖中性中性中性中性中性中性轻度中性中性中等/严重中性体重轻度减轻减轻减轻中性中性增加增加中性中性增加减轻肾/泌尿生殖系统如
eGFR＜30ml/min/1.73m2禁用CrCl＜30不用艾塞那肽eGFR＜45ml/min/1.73m2不用需要调整
剂量（利格列汀除外）对减少蛋白尿有效中性中性增加低血糖风险中性中性增加低血糖风险中性生殖系统霉菌感染利拉鲁肽可能有益恩格列净可能有
益胃肠道中度中度中性中性中度中性中性轻度中度中性中度CHF中性FDA批准利拉鲁肽用于预防MACE事件FDA批准恩格列净降低CV死亡
风险坎格列净降低MACE事件沙格列汀、阿格列汀可能增加心衰住院风险中性中度增加CHF风险中性中性增加CHF风险中性ASCVD可能降
低卒中风险可能增加ASCVD风险有益安全中性骨中性中性轻度骨折风险中性中性中度骨折风险中性中性中性中性中性酮症酸中毒中性中性DKA
发生于处在各种应激状态下的2型糖尿病患者中性中性中性中性中性中性中性中性磺脲类格列奈类中等/严重心血管更低的不良反应发生率或可能获
益谨慎使用可能发生不良反应GarberAJ,etal.EndocrPract.2018Jan;24(1):91-12
0.安全利格列汀用于二甲双胍控制不佳的亚洲2型糖尿病患者具有良好的安全性和耐受性无体重增加低血糖反应少体重自基线变化(kg)低血
糖发生率(%)P＞0.05一项随机，双盲，安慰剂对照，3期临床研究，纳入306例二甲双胍控制不佳的亚洲2型糖尿病患者(中国n=26
5,马来西亚n=17,菲律宾n=24)，旨在评估利格列汀用于二甲双胍控制不佳的亚洲2型糖尿病患者的疗效和安全性WangW,
etal.JDiabetes.2016Mar;8(2):229-37.简便常用糖尿病药物的使用便利性种类代表药物给药频次
是否需要调整剂量是否需要额外肝肾功能监测双胍类二甲双胍1-2片，qd-tid需要小剂量起始肝肾功能不全需要调整剂量需要磺脲类格列美
脲1-3片，qd需要小剂量起始肝肾功能不全需要调整剂量需要格列奈类瑞格列奈1-4片，tid剂量因人而异，需要调整以需要最佳剂量需要
DPP-4抑制剂利格列汀1片，qd利格列汀无需小剂量起始，无滴定过程，无需根据肝肾功能调整剂量利格列汀无需额外肝肾功能监测AGI类
阿卡波糖1-2片，tid需要小剂量起始肝肾功能不全需要调整剂量需要TZD类吡格列酮1-3片，qd需要小剂量起始需要GLP-1受体激
动剂艾塞那肽注射，bid需要小剂量起始需要各产品说明书常用糖尿病药物的依从性坚持长期使用DPP-4i利格列汀治疗的患者比例高从两
个美国全国健康保险数据库Clinformatics以及MarketScan中分别筛选患者155,345例和459,722例，进行为
期12个月的随访，统计坚持使用利格列汀治疗患者的比例PatornoE,etal.ADA2015,Poster1707
-P.简便利格列汀5mg一天一次无需根据患者肝肾功能调整剂量，医患沟通更轻松应用于不同肾功能分期的患者应用于不同肝功能分期的患者
CKD分期eGFR(mL/min/1.73m2)1~2期≥603a期59~453b期44~304期29~155期<15利格列汀西格
列汀沙格列汀维格列汀阿格列汀二甲双胍格列美脲格列齐特瑞格列奈吡格列酮阿卡波糖轻度肝功能不全(A级：Child-Pugh评分5~6)
中度肝功能不全(B级：Child-Pugh评分7~9)重度肝功能不全(C级：Child-Pugh评分10~15)利格列汀西格列汀维
格列汀肝功能不全的而患者，包括开始给药前血清丙氨基转移酶(ALT)或血清天门冬氨基转移酶(AST)大于正常值上限(UUN)3倍的患
者不能使用沙格列汀重度肝功能不全患者不推荐用阿格列汀二甲双胍不应用与肝脏功能不全患者阿卡波糖大剂量时会发生无症状的肝酶升高，应考虑
在用药的头6~12个月监测肝酶的变化瑞格列奈重度肝功能不全患者禁用格列美脲格列齐特吡格列酮重度肝功能不全患者禁用代表有临床研究证实或有明确临床数据证实谨慎使用代表暂无临床研究证实或不明确需要进行剂量调整常规剂量减量半量?量证据有限，谨慎使用中国医师协会内分泌代谢科医师分会.2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药用药原则中国专家共识(2015年更新版).糖尿病临床.2016年第32卷第6期:455-460各产品说明书利格列汀——以简驭繁，全程守护T2DM患者降糖效果经济状况低血糖风险使用便捷降糖有效降糖有效共病状态体重不良反应少安全性高使用便捷年龄、病程心血管风险肾脏负担依从性，多药肝脏负担RussellCL,etal,AmJHealthBehav,2006;30(6):636-50.总结糖尿病是一种复杂的疾病，综合管理难度大全球糖尿病治疗理念的发展方向：更全面、综合地控制多重危险因素，同时简化治疗方案、简化管理过程为更好的实现以简驭繁，应尽早开始联合治疗，使患者血糖早期达标理想的糖尿病治疗方案应兼顾疗效、安全性、简便性、依从性等多重获益DPP-4抑制剂联合二甲双胍机制互补，兼顾疗效、安全性，尤其是利格列汀，无需调整剂量及额外肝肾监测，简便性及依从性好，适用于更广泛的糖尿病患者群 |
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