妊娠期高血压疾病的治疗目的是预防重度子痫前期和子痫的发生,降低母儿围产期病死率和死亡率,改善围产结局。孕妇未并发器官功能损伤,收缩压应控制在130-155mmHg为宜,舒张压应控制在80-105mmHg;孕妇并发器官功能损伤,则收缩压应控制在130-139mmHg,舒张压应控制在80-89mmHg。降压过程力求血压下降平稳,不可波动过大,且血压不可低于130/80mmHg,以保证子宫-胎盘血流灌注(Ⅲ-B)。在出现严重高血压,或发生器官损害如急性左心室功能衰竭时,需要紧急降压到目标血压范围,注意降压幅度不能太大,以平均动脉压(MAP)的10%-25%为宜,24-48h达到稳定。
治疗基本原则是休息、镇静、预防抽搐、有指征地降压和利尿、密切监测母儿情况,适时终止妊娠。应根据病情的轻重缓急和分类进行个体化治疗。
(1)妊娠期高血压:休息、镇静、监测母胎情况,酌情降压治疗。
(2)子痫前期:预防抽搐,有指征地降压、利尿、镇静,密切监测母胎情况,预防和治疗严重并发症,适时终止妊娠。
(3)子痫:控制抽搐,病情稳定后终止妊娠,预防并发症。
(4)妊娠合并慢性高血压:以降压治疗为主,注意预防子痫前期的发生。
(5)慢性高血压并发子痫前期:兼顾慢性高血压和子痫前期的治疗。
(1)2015中国妊娠期高血压疾病诊治指南/2015中国高血压合理用药指南
常用降压药物有肾上腺素能受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂及中枢性肾上腺素能神经阻滞剂等药物。常用口服降压药物有拉贝洛尔(Ⅰ-A)、硝苯地平(Ⅰ-A)或硝苯地平缓释片(Ⅱ-B)等;如口服药物血压控制不理想,可使用静脉用药,常用有:拉贝洛尔(Ⅰ-A)、酚妥拉明(Ⅱ-3B);孕期一般不使用利尿剂降压,以防血液浓缩、有效循环血量减少和高凝倾向(Ⅲ-B)。不推荐使用阿替洛尔和哌唑嗪(Ⅰ-D)。硫酸镁不作为降压药使用(Ⅱ-2D)。妊娠中晚期禁止使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)(Ⅱ-2E)。
(2)2015 ACOG妊娠及产后重症高血压急性发作的紧急治疗处理共识
一线降压药:产时或产后降压药物:拉贝洛尔、肼屈嗪、硝苯地平;
二线降压药:上述药物无效时,可考虑使用静脉泵入拉贝洛尔、尼卡地平,极端情况下使用硝普钠(担心对母亲、胎儿或新生儿的氰化物和硫氰酸中毒,增加胎儿颅内压力或母亲的脑水肿风险)。
(3)2016法国FSH/FSC专家共识声明:高血压和妊娠
一线降压药物:拉贝洛尔、硝苯地平、尼卡地平和α-甲基多巴。避免使用噻嗪类利尿剂;ACEI/ARB、阿利吉仑禁用于妊娠中晚期(Ⅰ-A);β受体阻滞剂可以导致胎儿发育迟缓,不宜使用。醛固酮拮抗剂不宜使用,可致动物畸形,与抗雄激素有关。
(4)2016昆士兰临床指南:妊娠期高血压疾病(修正版)
妊娠期降压药物可使用甲基多巴、拉贝洛尔、氧烯洛尔、盐酸肼屈嗪、硝苯地平片/缓释片、哌唑嗪、可乐定。
(5)2018加拿大高血压指南:妊娠高血压的管理
一线药物:拉贝洛尔、甲基多巴、长效硝苯地平、其他β受体阻滞剂(醋丁洛尔、美托洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔);二线药物:肼苯哒嗪、噻嗪类利尿剂;避免使用:ACEI/ARB。
药品说明书及妊娠期哺乳期用药指南关于妊娠期用药安全性描述
降压药物种类 | 通用名 | 国内说明书 | 美国FDA说明书 (说明书年份) | 妊娠期哺乳期用药指南(原书第二版,2010) |
ACEI/ARB | 普利类和沙坦类 | 一旦确认怀孕,应该立刻停止使用,对于准备怀孕的女性,也应该避免使用该类药物。如果被查出怀孕,应尽快停用药物。 | D级,妊娠中晚期使用降低胎儿肾功能,增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不良、无尿、低血压、肾功能衰竭。 | ACEI/ARB在妊娠期是禁忌的,除非疾病严重到用任何其他方法均不能治愈。 |
钙离子拮抗剂(CCB) | 硝苯地平 | 普通片:无详尽的临床研究资料。临床上有硝苯地平用于高血压的孕妇; 缓释片:孕妇禁忌; 控释片:怀孕20周以内的孕妇禁用。怀孕20周以上的妇女使用本品时应仔细权衡利弊。 | C级,动物实验有致畸性,人类缺乏足够数据及设计良好的对照实验。权衡利弊。(2015) | 硝苯地平和维拉帕米是研究最充分的妊娠期用钙拮抗剂,是妊娠中期和晚期治疗高血压或心率失常的一线药。在妊娠早期钙离子拮抗剂是二线药物。 氨氯地平、非洛地平和尼卡地平等资料不足。 |
非洛地平 | 在孕妇中的应用尚缺乏良好的对照研究,但鉴于动物实验中有不利影响,故应告知育龄妇女本品有使胎儿致畸、影响分娩和乳腺过分增大的危险。 | C级,动物实验有致畸性,人类缺乏足够数据及设计良好的对照实验。权衡利弊。(2012) |
氨氯地平 | 对孕妇用药缺乏相应的研究资料,但根据动物试验结果,本品只在非常必要时方可用于孕妇。 | 动物研究未发现致畸,大鼠生殖实验可增加胎死宫内。妊娠妇女中未进行充足且良好对照的研究。(2017) |
尼卡地平 | 本品在孕妇中的应用尚缺乏良好的对照研究,个别动物实验中有不利影响,故人体应用须权衡利弊。 | C级,动物实验妊娠晚期使用可致难产、出生体重下降、新生儿存活率降低、新生儿体重增加减少。在怀孕的妇女中没有足够的和控制良好的研究。(2016) |
β受体阻滞剂 | 拉贝洛尔 | 本品可安全有效地用于妊娠高血压 | C级,动物实验无致畸性,在怀孕的妇女中没有足够的和控制良好的研究。(2010) | β受体阻滞剂没有明确的致畸性。研究表明拉贝洛尔优于硝苯地平,拉贝洛尔、美托洛尔、普萘洛尔已被临床长期应用,作为一线降压药物使用。其他β受体阻滞剂临床经验有限。理论上可以导致新生儿心动过缓、低血压和低血糖。 |
美托洛尔 | 注射液:β受体阻滞剂可引起胎儿或新生儿的心动过缓.。 片剂:可引起胎儿各种问题,包括胎儿发育迟缓。β受体阻滞剂对胎儿和新生儿可产生不利影响,尤其是心动过缓,因此在妊娠或分娩期间不宜使用。 | C级,动物实验无致畸性,在怀孕的妇女中没有足够的和控制良好的研究。(2014) |
比索洛尔 | 比索洛尔可能损害孕妇和/或胎儿/新生儿。能够降低胎盘灌注,而胎盘灌注与发育迟缓、子宫内死亡、吸收和早产有关,和胎儿和新生儿,可能发生低血糖和心动过缓等不良反应 | C级,增加小鼠胎儿吸收,减少母鼠食欲和体重增加。在怀孕的妇女中没有足够的和控制良好的研究。(2012) |
卡维地洛 | 卡维地洛用于妊娠妇女尚无足够的临床经验。动物生殖实验未发现卡维地洛有致畸作用。 | 对动物有不良影响,现有的数据不能明确卡维地洛与不良妊娠结局有关。妊娠晚期的受体阻滞剂可能增加低血压的风险,新生儿心动过缓、低血糖和呼吸抑制。(2017) |
普萘洛尔 | 本品可通过胎盘进入胎儿体内,有报道妊娠高血压者用后可导致宫内胎儿发育迟缓,分娩时无力造成难产,新生儿可产生低血压、低血糖、呼吸抑制及心率减慢不宜作为一线用药 | C级,对动物有不利影响。在怀孕的妇女中没有足够的和控制良好的研究。有报道可引起宫内发育迟缓、小胎盘和先天性异常。(2011) |
利尿剂 | 呋塞米 | 本药可通过胎盘屏障,孕妇尤其是妊娠前3个月应尽量避免应用。动物实验表明本品可致胎仔肾孟积水,流产和胎仔死亡率升高。 | C级,引起妊娠母兔不明原因死亡及流产。妊娠妇女缺乏做够的和良好控制的研究。(2016) | 利尿药不再作为高血压和水肿治疗的一部分。在这种情况下, 氢氯噻嗪是利尿药的选择。呋塞米可用于心脏或肾脏衰竭时的利尿。避免使用阿米洛利、氨苯蝶啶和螺内酯。使用利尿剂无需终止妊娠。 |
氢氯噻嗪 | 能通过胎盘屏障。对高血压综合征无预防作用。故孕妇使用应慎重。 | C级,宫内暴露于噻嗪类利尿剂与胎儿或新生儿黄疸有关,血小板减少症,以及可能发生在成人身上的其他不良反应。 |
吲达帕胺 | 利尿剂能引起胎盘缺血,造成胎儿营养不良。一般原则为妊娠妇女应避免使用噻嗪和相关利尿剂,绝不能用其治疗妊娠性生理水肿。 | B级,未见动物致畸性,妊娠妇女缺乏做够的和良好控制的研究。(2009) |
螺内酯 | FDA妊娠分级:C;D-如用于妊娠高血压患者 | 抗雄激素作用可能影响胚胎发育过程中男性的性别分化。未见其他畸形。(2018) |
交感神经抑制剂 | 甲基多巴 | 本品能通过胎盘。在人体的研究尚不充分。已有的研究显示孕妇服药后对胎儿没有明显有害的影响,因此在必要的情况下甲基多巴可用于孕妇。 | B级,动物实验未发现明显不良反应及致畸性。在怀孕的前三个月的孕妇中,没有足够的和良好的对照研究。(2004) | 治疗妊娠期高血压的一线药物 |
可乐定 | 动物研究发现对胎仔有害,人体研究尚不充分。 | C级,在怀孕的妇女中没有进行适当的、严格控制的研究。兔子研究无致畸性的,小鼠研究显示胎鼠吸收增加。 | 无致畸性,妊娠期二线降压药 |
肼屈嗪 | 双肼屈嗪广泛适用于妊娠期高血压,但妊娠早期则须慎用,因其可与DNA结合导致Ames试验(鼠伤寒、沙门营养缺陷回复突变试验--一种致突变试验)阳性 | C级,动物研究观察到腭裂和面部和颅骨的畸形。人类没有足够的和良好的对照研究。(2013) | 肼屈嗪可以用来治疗妊娠期的高血压,但不是一线用药,急性高血压危象可以静脉注射使用。但有研究报道可以降低胎盘血供,导致胎儿心动过缓,产前用药有新生儿血小板减少症、白细胞减少、点状出血和 血肿,肝毒性等。 |
α受体阻滞剂 | 特拉唑嗪 | 高特灵:怀孕妇女禁用本品; 其他国产:慎用 | C级,对动物无致畸,可见胎儿吸收,降低胎儿体重和增加多余的肋骨。没有对孕妇进行充分和良好的研究。(2009) | 经验不足 |
哌唑嗪 | 在盐酸哌唑嗪的使用中,尚未发现对胎儿及新生儿有异常影响的报道。相关研究结果表明,盐酸哌唑嗪可以单独或与其它药物联合应用来控制妊娠期严重高血压。 | C级,可减少动物窝崽数,无发现致畸性。人类没有足够的和良好的对照研究。(2015) | 哌唑嗪用于首选降压药物无效时 ,用于妊娠中晚期。 |
其他 | 阿利吉仑 | 目前尚无妊娠妇女使用本品的充足数据。不能在妊娠妇女或计划妊娠妇女中使用。其他直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物与严重的胎儿畸形和新生儿死亡有关。 | 会造成胎儿的伤害。妊娠中期和晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物可能降低胎儿肾功能,增加胎儿和新生儿发病率和死亡率。(2017) |
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硝酸甘油 | 本品的安全性没有确定,因此除非在绝对需要情况下,否则不应使用本品。 | 人类有限的数据未观察的流产和出生缺陷的关联性。动物研究未见致畸性。(2016) | 硝酸盐可以用于怀孕时适当的适应症。对胎儿的毒性尚无报道。 |
硝普钠 | 本品对孕妇和乳母的影响尚缺乏人体研究。 | 本品对孕妇和动物没有足够的和良好的对照研究。对动物未见致畸性,代谢产物硝基氰化物可穿透胎盘屏障,引起胎儿氰化物中毒等。(2016) | 可透过胎盘,不建议在妊娠期使用硝普钠。静脉输液对高血压危象有效。它快速代谢,产生有毒物质,如氰化物和硫氰酸盐 |
乌拉地尔 | 对于孕妇,仅在绝对必要的情况下方可使用本药。目前尚无资料说明本品在妊娠期前6个月使用的安全性,妊娠期后三个月使用的资料亦不完善。动物试验未发现此药有致畸作用。 | - | 乌拉地尔代替双肼屈嗪,可用于在妊娠晚期治疗现在子痫。 |
附表
药品名称 | 用法用量 |
拉贝洛尔 | 50-100mg po tid;常用维持量为200-400mg/日;最大日剂量2400mg |
甲基多巴 | 起始剂量:125-250mg/次 po 2次/日;维持量0.5-2g/日,分2-4次口服;最大日剂量2g |
硝苯地平 | 30-120mg/d po bid-tid,最大日剂量120mg |
氢氯噻嗪 | 12.5-25mg/d po qd,最大日剂量100mg |
肼屈嗪 | 25-50mg po bid,最大日剂量200mg |
哌唑嗪 | 0.5-1mg/次,po 2-3次/日(首剂为0.5mg,睡前服),最大日剂量20mg |
可乐定 | 75~300μg po bid ,最大日剂量600μg |
(1)妊娠期高血压危害较大,应及时识别,明确诊断;
(2)降压靶目标:孕妇未并发器官功能损伤血压范围130-155mmHg/80-105mmHg;孕妇
并发器官功能损伤血药范围130-139mmHg/80-89mmHg。
(3)治疗基本原则是休息、镇静、预防抽搐、有指征地降压和利尿、密切监测母儿情况,适时终止妊娠。
(4)各指南共同推荐的一线降压药物:拉贝洛尔、甲基多巴、硝苯地平,这几类药物临床使用资料较充分,对胎儿影响较小;二线降压药物:氢氯噻嗪、哌唑嗪、美托洛尔、尼卡地平、肼屈嗪、可乐定等,需在权衡利弊下使用。
(5)孕期避免使用ACEI/ARB类药物,避免使用直接肾素抑制剂阿利吉仑。
参考文献
[1] 妊娠期高血压疾病诊治指南.中华妇产科杂志.2015,50 (10):721-728.
[2] 中国高血压合理用药指南. 中国医学前沿杂志(电子版).2015, 7(6):22-64.
[3] 美国妇产科ACOG妊娠及产后重症高血压急性发作的紧急治疗处理共识2015.
[4] 法国FSH/FSC专家共识声明:高血压和妊娠2016.
[5] 昆士兰临床指南:妊娠期高血压疾病(修正版)2016.
[6] 加拿大高血压指南:妊娠高血压的管理2018.
[7] 各种国内药品说明书和FDA药品说明书.
[8] [德]赫里什托夫.舍费尔.孕期与哺乳期用药指南(原书第二版).科学出版社,2010.