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张廷彰教授跟我们分享了HPV疫苗在台湾推广的一些经验。首先从台湾的数据显示，自从开始宫颈癌筛查后，宫颈癌的发病率从1995年的第一位，下降到2014年的第8位，宫颈鳞癌的发病率下降明显，宫颈腺癌的发病率维持不变，所以宫颈腺癌的比例较前升高。张教授回顾了宫颈癌疫苗的共同发明人周健教授在HPV疫苗发明中起到的重大作用。同时介绍了HPV疫苗在台湾的应用情况，2006年10月HPV疫苗在台湾开始应用，当时在实施中遇到诸多困难，但是通过与政府部门等相关人士的沟通，终于在金门、台北县、桃园市成功开始应用，2019年计划全面给予高中女生HPV疫苗接种，试打两剂。 王锦詠教授分享了HPV疫苗在澳门实施的一些经验。目前宫颈癌在世界范围内是排名第4位的癌症，有40种HPV可感染黏膜细胞，而HPV16型与HPV31、33、35、52、58型相近，HPV18型与HPV45型相近，这是HPV疫苗可有交叉保护作用的机理。目前,WHO建议宫颈癌的一线预防为HPV疫苗的接种，二线预防为定期的细胞学检查。人群自然感染HPV因为有50%并检测到可测量的免疫反应或水平太低，无法产生保护作用，所以需要预防性疫苗的注射。二价、四价、九价疫苗在人体种均能产生良好的抗体反应。就全球范围来说，目前注射种最常见的局部不良反应是注射部位的疼痛占到80%，而全身性的不良反应主要有头痛约28%，而严重的不良反应＜0.1%。澳门的HPV感染也呈现双峰，分别是20-25岁及51-55岁。澳门子宫颈癌常见的型别是16、18、45、52型。澳门于2006年开始进行HPV疫苗接种，2010年起宫颈癌连续3年呈下降趋势，目前，澳门已批准三种疫苗用于女性≥9岁，男性≥9岁，以预防HPV感染和相关疾病。2012年的调查显示，接种费用是接受HPV疫苗的关键影响因素，而多项研究表明，配合现有的子宫颈癌筛查机会，接种HPV疫苗长远来说是符合成本效益的，因此，澳门特别行政区于2013年9月1日起将HPV疫苗的接种纳入免疫计划中，对18岁以下的女性居民免费接种，共接种3剂。接种模式基本以学校集体接种方式进行，未参加集体接种的可以到卫生局指定的开发日自行到卫生中心接种。自2014年开始后，已有20136人参加接种计划，接种人次55664次，澳门本地13岁女孩的接种率达到92%。澳门的成功取决于医护人员及公众的宣传教育，完整的统筹防癌政策，可持续的宫颈癌筛查及疫苗计划，设立癌症登记资料库，记录疫苗覆盖率，成立应变小组及专家团队分析副作用及公告。 张军教授跟大家分享了国产人乳头瘤疫苗的研究现状。目前，有十余个国产HPV疫苗正处在临床研究阶段，其中厦门大学和厦门万泰联合研制的HPV16/18双价疫苗已经完成III期临床实验，于2017年11月申报生产。与现有疫苗相比较，该国产疫苗使用大肠杆菌表达系统，具有安全性高、生产成本低、生产速度快、工艺简单，易扩大产能等优点， III期临床试验数据表明，国产疫苗的安全性、对HPV16、18相关的CIN2+/VIN2+/VaIN2+及对HPV持续感染的保护性与现有进口疫苗相当。而使用PRIME模型对进行简略分析，显示在我国推广应用HPV疫苗具有较好的成本效益。 吴婷教授介绍了治疗性HPV疫苗的研究进展。与预防性HPV疫苗不同，治疗性HPV疫苗主要是试图诱导E6和E78特异的细胞免疫应答以有效清除已经建立的HPV感染。治疗性HPV疫苗的常见分类有：核酸疫苗、活载体疫苗、亚单位疫苗和基于细胞的疫苗四种。目前临床研究相对较为深入的候选疫苗包括VGX-3100（DNA疫苗）、GX-188E（DNA疫苗）、MVA-E2（痘病毒载体）、TG4001（痘病毒载体）、GLBL101c（乳杆菌载体）、ISA101（多肽）、GTL001（蛋白）等，临床研究数据显示上述疫苗均能有效诱导一定的抗原特异性细胞免疫应答，部分疫苗诱导的临床病变消退率高于对照组，且疫苗的有效性与抗原特异的细胞免疫应答强度相关表达。目前，针对HPV治疗性疫苗考虑使用去除Treg细胞、与免疫检查点抑制剂连用、与放化疗联合使用、设计个体化抗原、不同治疗性疫苗连用等方法来提高效果。 赵方辉教授分享了来自WHO的疫苗推广立场、推广策略、安全性评估等各个方面。2017年，WHO再次建议将HPV疫苗接种纳入国家免疫规划，已上市的三种疫苗均为预防性HPV疫苗，对HPV感染及相关疾病不具有治疗作用，对未发生性生活的女孩进行接种,将获得最佳的预防效果，已上市的三种疫苗均有良好的安全性和有效性。推荐接种的主要目标年龄人群: 9-14岁未发生性生活的女孩，次要目标人群: 男性或≥15岁的女性。特别指出，在HPV疫苗接种前不需要筛查HPV或HIV感染。二价、四价和九价疫苗在免疫原性、预防HPV16/18相关宫颈癌的效力和效果方面无差别，三种疫苗都可预防大多数的癌症，选择HPV疫苗纳入国家免疫规划时，应考虑当地HPV相关公共卫生问题的负担、批准的HPV疫苗使用疣)的负担、批准的HPV疫苗使用人群范围、疫苗价格、供给、免疫规划情況等。HPV疫苗接种应该作为宫颈癌和其他相关疾病综合预防策略的一部分。除疫苗接种外，还包括对女性进行避免危险行为、筛查、诊断和治疗的健康教育、对卫生工作者进行培训，以及提高有效筛查和治疗服务的可及性。现有证据显示HPV疫苗没有严重的不良反应，可用于免疫功能低下者和/或HIV感染者，避免孕妇接种、哺乳期妇女可用，对疫苗组成成分过敏者不宜接种。可以采用不同的注射器在不同注射部位与其他灭活成非灭活疫苗同接种，由于更换HPV疫苗类型的有效性证据有限，目前建议尽量接种同种HPV疫苗，如果不知道之前接种的疫苗或者无法获得相同类型的疫苗，可以采用其他任何一种HPV疫苗完成整个接种。基于中国临床试验的数据，2017年发布的中国子宫颈癌综合防控指南指出，疫苗的主要目标人群为13~15岁女孩，次要目标人群为16-26岁女性，可接种人群为9-45岁女性，特殊人群主要包括HV感染者、免疫力抑制者等，可按照正常接种程序完成。妊娠妇女:不是疫苗接种的绝对禁忌症，但尚无足够证据支持孕妇接种的安全性，因此不建议孕妇接种。我国的免疫接种程序是0，1/2，6月的3剂次免疫接种。 赵超教授分享了我国四价疫苗的一些相关的临床试验结果。首先，赵超教授再次强调宫颈HPV疫苗是一种重组的疫苗，不包含病毒的DNA，所以对人体是安全的，无传染性。在全球数据方面，从对未感染妇女的保护性、性活跃女性再感染的保护性、疫苗的长期保护作用几个方面评价了HPV疫苗的有效性。既往感染者（血清学阳性+PCR阴性），16-26岁女性中针对HPV6/11/16/18型相关的CIN和外生殖器疾病疫苗的有效性达100%，24-45岁女性中针对HPV6/11/16/18型相关的持续性感染、CIN和外生殖器疾病疫苗的有效性达66.9%。在北欧长达12年及和哥伦比亚长达8年的两个地区的随访研究未发现于HPV16/18相关的CIN2级及以上病变。在中国的数据显示，宫颈癌的发病率在所有年龄段女性中排第5位，在30-44岁女性中排第1位。HPV四价疫苗在国内上市之前，于2009年开始在北京、山西、浙江、广州开始了III期的临床试验，78个月的随访研究表明，与疫苗相关的HPV6/11/16/18型，针对宫颈部位的检测，6、12个月持续感染的保护率达到91.6%及97.5%，对CIN1级CIN2/3级以上病变的保护率达到100%。但是，目前不能覆盖所有HPV亚型，赵超教授强调在应用疫苗后，仍需进行定期筛查，由于上市时间限制，目前，免疫保护的持久性如何尚不清楚，对疫苗的远期效果仍需长期观察并进行评估，对于可能发生的不良事件等还需要长期监测，相信不久的将来，疫苗可能成为防治HPV感染的首选。 李静然教授在问答环节前对HPV疫苗相关问题进行总结和介绍，HPV疫苗是一种安全的重组疫苗，因为不含有病毒组的DNA，对人体是安全无传染性。而疫苗的佐剂与L1蛋白（抗原）一起注射后形成“抗原库”缓慢释放，延长对机体的刺激-免疫应答增强。23951名9~45岁女性测定HPV疫苗接种后抗体IgG显示所有首剂接种后第7个月免疫原性良好，接种1/2接目前来看也有预防效果。而由于70%-80%的HPV 已感染者感染的是单一型别，注射疫苗可以受益于疫苗覆盖未感染的型别，所以HPV疫苗接种前无需检测HPV。一项入组了16~26岁随访3-4年的临床数据显示，注射HPV疫苗，在血清学阴性+PCR阴性组（从未感染），对CIN及EGL产生效力分别为95%、96%，在血清学阳性+PCR阴性（一过性感染），产生效力为100%，对血清学及PCR检测阳性效力值下降为22%、-4%，因此，WHO推荐主要目前人群，首次性行为前9~14岁女孩，次要目标人群：较大青少年和青年女性，建议特殊人群接种：男男同性恋、吸毒/艾滋病、性侵犯史儿童，器官移植等免疫功能低下者，应权衡利弊，系统性红斑狼疮，权衡利弊，哺乳期妇女慎用。对疫苗或许成分/辅料过敏、严重过敏性疾病、注射HPV疫苗后有超敏反应者，血小板减少症或者其他肌内注射紧急的凝血功能障碍者，避免孕妇接种，任何中重度疾病发作期/急性病、接种日发热、月经期应推迟接种。
会议最后环节，北京大学人民医院的魏丽惠教授、李静然、赵超副主任医师，厦门大学的吴婷教授、澳门妇产科医师协会会长王锦詠教授，重点回答了现场学员们最关注的HPV疫苗接种后的筛查问题、HPV已经感染人群的接种问题、宫颈病变的治疗后的接种问题。自从2017年5月二价HPV疫苗在我国获准上市以来，疫苗在国内的大部分地区，长期处于供不应求的状态，这表明，公众对疫苗的接受度是很高的，但是魏丽惠教授指出，目前不管是四价还是九价疫苗，都无法覆盖所有HPV的致癌型别，所以接种疫苗后还是要定期的进行宫颈癌的筛查。有学员提出，试验表明9~14岁女孩接种疫苗后产生的抗体效价要高于15~25岁女性接种后产生的抗体效价，是否说明年轻女性注射效果较好呢？吴婷教授指出，9~14岁女孩接种后因为没有办法对接种后感染HPV或CIN的病变进行评估，所以只能通过监测抗体效价来评估疫苗接种效果，而15~25岁年龄段的女性虽然产生的抗体效价较低，但是试验数据也显示疫苗对相关HPV型别的CIN2+以上病变的保护效力，所以年龄较大的女性接种疫苗仍然是有效的。赵超副主任医师指出，对于宫颈CIN2+以上经过治疗的患者，可以给他们接种疫苗的建议，结合患者的意愿及经济情况，但是对于治疗后的患者，定期的随访和监测更为重要。针对男男同性恋患者接种HPV疫苗问题，魏丽惠教授指出，因为目前我国做的临床试验没有男性方面的数据，所以目前国内的疫苗建议相应年龄段的女性注射，并再次强调，对于年龄45岁以上的女性，定期的宫颈病变筛查是最重要的。
2018CSCCP报道小组 黄宁 报道 魏丽惠审校 |
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