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作者：周斌，季科，辛灵，张虹，徐玲，李挺（北京大学第一医院、北京大学肿瘤医院） 自1977年美国癌症联合委员会（AJCC）制定第1版癌症分期系统至今已历经40年和8个版本的更新。其中，坚持以解剖学原发肿瘤（T），淋巴结（N）及转移灶（M）信息为基础对肿瘤分期进行评价是一贯的基本原则。本次乳腺癌分期系统更新内容包括：首次建立解剖学分期与预后性分期理念；重新解释和细化T、N、M定义；在基础研究结论和大数据总结的基础上，大幅度增加非解剖学信息对预后进行评价是本次分期系统更新最重要的亮点，其中，首次以Ⅰ类证据推荐适应证人群选择OncotypeDx多基因检测。全新的分期系统不仅推动了癌症分期从宏观解剖到微观基因组学的进步，也实现了个体化医疗从理论到实践的巨大转变。 美国癌症联合委员会（AJCC）于1977年制定第1版癌症分期系统至今已历时40年。坚持以解剖学原发肿瘤（T），淋巴结（N）及转移灶（M）信息为基础对肿瘤分期进行评价是其一贯的基本原则【1】。2016年10月6日，AJCC第8版癌症分期系统更新出版，并确定将于2018年1月1日在全球启动执行【2】。其中，乳腺癌分期系统大篇幅增加非解剖学信息是更新的最大亮点。从不断细化宏观解剖学分期，到结合基因检测分析肿瘤生物学信息，AJCC癌症分期系统推动了临床肿瘤学综合预后性评价体系从量变到质变的升华。 1、AJCC第8版乳腺癌分期系统主要更新 AJCC第8版乳腺癌分期系统针对解剖学分期和预后性分期标准；原发肿瘤（T）、区域淋巴结（N）、转移（M）的定义以及生物学标记物和多基因检测的临床意义等内容作出修订（表1）如下： 表1、AJCC第8版乳腺癌分期系统更新总结  2、AJCC第8版乳腺癌分期系统重点解读 AJCC第8版乳腺癌分期系统延续采用原发肿瘤（T）、淋巴结（N）及转移灶（M）为依据的解剖学分期原则，坚持解剖学信息是分期系统基础的观点，要求所有患者均应完成解剖学分期。 AJCC第8版乳腺癌分期系统首次提出预后性分期理念。并要求在美国对患者采用预后性分期登记报告，缺少分期所需要的生物标记物报告为无法分期。传统解剖学分期仅适用于无法常规进行生物标志物检测的地区。新增的预后性分期信息包括：肿瘤组织学分级（G），人类表皮生长因子受体-2（HER2）状态，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）状态等生物标记物以及OncotypeDx多基因检测复发风险评分。 AJCC第8版乳腺癌分期系统由解剖学分期与预后性分期共同组成。优先推荐选择预后性分期对肿瘤进行综合评价。 2.1 解剖学分期更新 2.1.1 解剖学分期更新：AJCC第8版乳腺癌分期系统针对解剖学分期内容更新不多。其中，首次将小叶原位癌（LCIS）归类为良性病变并从分期系统删除；同时，对AJCC第7版分期系统中部分解剖学细则进行了修订，包括：最大径1.0～1.5mm的浸润癌应记录为2.0mm，避免被归为微浸润癌导致肿瘤分期低估；针对新辅助治疗前患者前哨淋巴结微转移灶增加了cN1mi标准，并删除原pN0目录下pN0（i-）及pN0（mol-）。 2.1.2 循环肿瘤细胞及骨髓微转移的临床意义：近年来，循环肿瘤细胞（CTC）的临床价值备受关注【3】。AJCC第7版乳腺癌分期系统已经增加cM0（i+）概念，并定义为：临床和（或）影像学未发现转移证据，但是，在骨髓或循环血中发现播散肿瘤细胞，或非区域淋巴结组织中（如预防性切除的卵巢）发现不超过0.2mm的转移灶。同时，认为cM0（i+）并不改变TNM分期。AJCC第8版乳腺癌分期系统再次肯定了CTC的意义，认为临床晚期乳腺癌外周血CTC≥5个/7.5mL，临床早期乳腺癌外周血CTC≥1个/7.5mL提示预后不良，证据水平为Ⅱ级。 2.2 建立预后性分期理念：2010年，AJCC第7版乳腺癌分期系统推荐收集包括组织学分级，ER、PR状态，HER2状态在内的生物学信息，其预后价值受到关注，但因缺乏高水平证据未进入分期系统。此次更新部分病理学信息及基因检测在高水平证据支持下首次被纳入分期系统。 2.2.1 肿瘤组织病理学信息的临床价值：内分泌受体信息人群登记在过去10～15年间才开始进行；2010年，HER2状态开始纳入国家数据库，包括国家癌症数据库（NCDB）、国家癌症登记计划（NPCR），监测、流行病学及预后（SEER）计划【2】。尽管上述生物学信息的大规模研究开展较晚，但根据组织学分级、ER、PR、HER2区分乳腺癌生物学亚型，并制定相应治疗的理念已被广泛接受【4】。AJCC癌症分期系统作为预测乳腺癌预后、指导治疗最重要的工具，亟需纳入相关信息（表2）。 表2、乳腺癌预后因子及临床意义  2.2.2 基因检测的临床意义：乳腺癌多基因检测在临床已应用多年。研究证明其具有提供预后信息、判断药物治疗敏感性的价值。多基因检测确定的低风险组患者，在3～5年的研究随访中表现出低复发风险，结果乐观。 OncotypeDx多基因检测近年来受到多数临床指南推荐【4-5】，在21个基因中包含16个肿瘤相关基因及5个参考基因，利用逆转录PCR（RT-PCR）技术对其检测，并计算复发风险评分（RS），从而预测患者复发转移风险，指导患者是否需要使用化疗。RS＜11分为低风险组。TAILORx是一项由美国国家癌症研究所（NCI）资助的Ⅲ期随机临床试验，其2015年公布的研究结果显示肿瘤1.1～5.0cm（或0.6～1.0cm，中高级别核分级或组织学分级）、激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阴性、OncotypeDx复发风险评分＜11分的浸润性乳腺癌患者，仅采用辅助内分泌治疗其5年无病存活率达98.7%【6】。该项前瞻性研究为OncotypeDx多基因检测进入预后性分期提供了高水平证据支持。包括NCCN临床实践指南在内，推荐OncotypeDx检测的适应证人群为T1-2N0M0，ER阳性，HER2阴性乳腺癌【4】。AJCC第8版乳腺癌分期系统首次以Ⅰ类证据加以推荐。 2.2.3 癌症风险评估模型的评价：随着精准医学时代的到来，建立预后预测模型将成为指导患者接受个体化诊治及临床试验设计的基础。2015年，AJCC精准医学核心（PMC）委员会筹备筛选并建立高质量的肿瘤预后评价模型，以完善解剖学分期并搭建肿瘤从群体治疗到个体化治疗转型的桥梁【7】。目前，PMC已提出符合AJCC癌症风险评估模型需要满足的13个必要标准和3个排除标准，并利用该标准对30个乳腺癌现有风险评估模型进行评价。结果发现Adjuvant！Online及PREDICT-Plus2个预后模型完全符合AJCC标准，两种预后模型经过外部验证和校正均具有良好的风险评估能力【2】。 2.3 解剖学分期与预后性分期的临床意义：AJCC癌症分期系统的根本意义在于不断完善与预后相关的肿瘤信息，并为制定临床治疗决策提供科学依据。以NCCN指南为例，多年来坚持以AJCC癌症分期系统为基础提出治疗原则推荐。历时40年，AJCC第8版乳腺癌分期系统首次在解剖学信息以外增加生物学信息作为预后评价依据，是癌症分期历史上的重大革命。 笔者以T1N0M0及任何TN3M0乳腺癌为例对解剖学分期和预后性分期进行对比分析，可以发现预后性分期是在传统解剖学分期基础上的完善和补充。所增加的生物学信息使细化分期成为可能。其中，针对T1-2N0M0、组织学分级1～3分、HER2阴性、ER阳性乳腺癌，如果OncotypeDx多基因检测风险评分＜11分，其预后性分期仍评价为IA，充分体现生物学标记物对于预后分析的重要地位。并为临床医生选择治疗方案提供了新的参考。见表3、表4。 表3、T1N0M0乳腺癌解剖学分期及预后分期对比  注：P表示阳性（positive），N表示阴性（negative） 表4、任何TN3M0乳腺癌解剖学分期及预后分期对比  注：P表示阳性（positive），N表示阴性（negative） 3、结语 自1977年AJCC癌症分期系统第1版问世至今已经历整整40年历程和8次版本更新。以解剖学T、N、M信息为基础建立的肿瘤分期系统奠定了全球临床肿瘤学的标准化语言，并为临床资料和疗效评价的客观比较搭建了公共平台。40年来，在解剖学的基础上，通过不断增加影像学和病理学检测信息资料，分期系统日渐完善。从2002年开始，AJCC第6版乳腺癌分期系统开始关注肿瘤生物学标记物信息。15年后，在基础研究结论和大数据总结的基础上，大幅度增加非解剖学信息对预后进行评价，成为本次分期系统更新最重要的亮点，全新的分期系统不仅推动了癌症分期从宏观解剖到微观基因组学的进步，也实现了个体化医疗从理论到实践的巨大转变。 乳腺癌是人类最早知晓具有高度异质性的癌症之一，从临床生物学、病理学、治疗反应等存在很大不同。已经认识到，乳腺癌异质性的本质在于分子水平上存在的异质性和多样性。在乳腺癌的研究中，最有代表性的是基因表达谱技术的应用。近10年来，众多研究采用实时定量PCR微芯片技术进行基因表达谱分析，并对乳腺癌进行预后评估。经过大量实践证明针对ER阳性的管腔型乳腺癌具有重要意义。本版分期系统正式纳入了包括最有代表性的21基因检测在内的5种多基因检测预后分析技术。其代表的临床和生物学意义远大于基因检测对于某一类癌症进行的具体分析。 近年来，二代测序（NGS）技术所具有的高通量特点受到广泛关注。大量研究通过分析基因组、转录组改变和表达特征探索乳腺癌异质性、诊断和预后分层，识别乳腺癌发生转移的生物标记并实现实时检测，进一步为靶向治疗指出新的路径。同时，2014年美国病理学会（CAP）组织的NGS工作组发布NGS临床检测实验室标准【8】；2015年，欧洲人类遗传学会（ESHG）发布NGS诊断指南【9】。两份权威性文件对NGS实验室操作、原始数据生物信息分析等各个环节高度相似地提出规范化要求。2016年8月，中国食品药品检定研究所（NIFDC）也发布了NGS技术检测试剂质量评价通用技术指导原则【10】。这些权威标准将推动癌症基因检测逐步纳入临床医疗规范。 AJCC第8版乳腺癌分期系统将于2018-01-01起成为乳腺癌诊治必须依从的全球指南。OncotypeDx多基因检测也将作为I类证据加以推荐。但是，必须客观地认识到，在我国全面实现多基因检测，无论是检测技术标准规范化，还是应用预后性分期具体指导临床实践，尚须临床医生的理性认知、政府层面的全面支持。我们应共同克服巨大困难，尽早与国际接轨。 参考文献： 1、Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al. AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York:Springer. 2010. 2、Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al. AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York:Springer. 2016. 3、Bidard FC, Proudhon C, Pierga JY. Circulating tumor cells in breast cancer. Mol Oncol. 2016;10（3）：418-430. 4、National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. V.2.2016. http://www./professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf 5、Van Poznak C, Somerfield MR, Bast RC, et al. Use of Biomarkers to Guide Decisions on Systemic Therapy for Women With Metastatic Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2015;33（24）：2695-2704. 6、Sparano J A, Gray R J, Makower D F, et al. Prospective validation of a 21-gene expression assay in breast cancer. N Engl J Med. 2015;373（21）：2005-2014. 7、Kattan MW, Hess KR, Amin MB, et al. American Joint Committee on Cancer acceptance criteria for inclusion of risk models for individualized prognosis in the practice of precision medicine. CA Cancer J Clin. 2016;66（5）：370-374. 8、Aziz N, Zhao Q, Bry L, et al. College of American Pathologists' laboratory standards for next-generation sequencing clinical tests. Arch Pathol Lab Med. 2015;139（4）：481-493. 9、Matthijs G, Souche E, Alders M, et al. Guidelines for diagnostic next-generation sequencing. Eur J Hum Genet. 2016;24（10）：1515. 10、中国食品药品检定研究所。 第二代测序技术检测试剂质量评价通用技术指导原则。 2016。 【本站为非盈利学术交流平台，部分资料来源于网络，如涉及版权问题请及时联系管理员处理；所有文章仅供公益交流，不代表本站立场。欢迎提供素材、资料等，投稿邮箱：tougao@，一经采纳将给予稿费。】
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