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2003年12月，美国的一名护士查尔斯·库伦被警方逮捕，检察官指控他“谋划并参与多起谋杀”，是一名连环杀手，一时之间轰动美国。检察官之所以会注意到他，是因为他持有新泽西和宾夕法尼亚两地的护士执照，曾工作过的医疗机构多得惊人，但几乎每次都是因为照顾的患者死亡而被开除。
两年的调查结束后，2006年，库伦接受了审判，他在法庭上承认他杀害了40名由他负责的患者，因为“患者看起来很疲倦，很痛苦，我要结束他们的痛苦”。最终，库伦被连续判处18次无期徒刑，在2403年前都不能获得假释[1]。库伦交代，他的“凶器”就是过量的药物，其中使用最多的是地高辛。没办法，地高辛这个药物的一个特点就是治疗剂量与有毒剂量很接近，致死剂量也只需要10mg，就可以送一个成年人离开这个世界。
要是最早发现它的英国植物学家和医生William Withering知道有后人用它去连环杀人的话，大概会气到跳起来打人吧？ William Withering医生 地高辛这款药物，心内科医生应该再熟悉不过了，它可以用于心衰的治疗，加强心衰患者的心肌收缩能力，增加细胞中的钙含量，起到俗话说的“强心”的效果。还可以用于房颤、房扑的治疗，通过增加迷走神经活动降低患者的心率，让其回归正常水平。虽然我们认为，地高辛的发现者是Withering医生，但严格的来说，Withering医生只是发现了地高辛的“原始来源”——洋地黄。
1775年，Withering医生的同事拿了一个治疗水肿的“草药秘方”给他看，这个秘方据说是从一位“民间神医”老婆婆那求到的，说是有的患者看了医生吃了药之后怎么也不好，但是按照这个方子服了药之后，药到病除，特别神奇。
当然，这些患者的“水肿”不是普通的水肿，不是那种前一天晚上水喝太多，第二天早上发生的水肿，是一种“慢而无情的死亡方式”。患者“身体膨胀成怪异的形状，挤压肺部，随着疾病的发展，水会进入到身体每个可用的空间中，像气球一样膨胀，有时是手臂和腿，有时是腹部，有时是肺，无法呼吸，整日整夜直直的坐着，不敢躺下。”[2]
在那个年代，这种怪病极难医治，所以Withering医生的同事才对老婆婆的“独家秘方”特别感兴趣，想请他来评估一下这份秘方。 作为一位非常优秀的植物学家，Withering医生在1776年的时候就发表过《英国所有本土植物的植物学分类》[3]，是首个使用林奈分类系统的英文版植物分类学著作，他本人也有“英国林奈”之称（林奈这个人，大家应该多少都听过一些，现代分类学之父，开创了“双名法”，现在的物种正式命名仍在采用）。Withering医生很快在多种草药中发现了洋地黄，并且认为这是整个秘方发挥作用的关键。
洋地黄，准确的说，学名叫做毛花洋地黄（Digitalis lanata），尝起来既苦又涩（友情提示：不要随便去尝！因为它每个部位都有毒，记住，是每个部位）。它原产于欧洲，现在在全球各地都能找到。 Withering医生手绘的洋地黄（左）与洋地黄的实拍图（右）
后来，Withering医生对洋地黄展开了数年的研究，在他终于拥有了一家自己的医院后，他也开始尝试给水肿的患者开一些晒干的洋地黄煮的水，根据他的观察，洋地黄，尤其是洋地黄的叶子，利尿的效果非常强大。后来，Withering医生还发现，洋地黄对猩红热和有化脓症状的咽喉炎也有治疗效果。 1785年，Withering医生出版了一本专著[4]，里面描述了洋地黄作为植物的种种特征以及他在这近十年间使用洋地黄医治好的患者案例。也记述了一些洋地黄毒性给患者带来的不良反应：“如果大剂量且快速重复的服用，会出现呕吐、晕眩、视力受限、黄视、绿视、脉搏变慢，甚至低至每分钟35次，出冷汗、抽搐，甚至死亡。”
也许是出于时代的局限性，Withering医生一直都没有去探究，在洋地黄中，究竟是什么成分让它具有强大的利尿、消除水肿的效果。那个时候，Withering医生大概也不知道，他所治疗的很多患者的水肿都是由心衰引起的，另外他所描述的猩红热和咽喉炎引起的水肿其实也和心衰有关。因为后来才有研究发现这两种疾病其实都是由一些链球菌感染引起的，感染会损伤心脏瓣膜，导致充血性心力衰竭。 坐在椅子上正在“放腹水”的水肿患者
其实人类对心脏疾病的认知最早可以追溯到3500多年前，心脏肥大、动脉硬化等一些与心衰有关的表现在古埃及的文字资料中都有所记录[5]。但直到1628年，才有研究人员清楚地描述了血液循环的过程，为研究心衰的血液动力学异常打下了基础[6]。 但这还远远不够，从18世纪中期到19世纪末期之前，在现在检查所常用的X射线（心脏X光片）还没有被发现的情况下，当时的研究人员只能通过听诊、触诊，以及尸检，慢慢地摸索总结出了急性和慢性心衰的存在，以及衰竭的心脏都有什么样的表现[7,8]。
但是，一直到20世纪，由心衰引起的水肿问题都一直没有得到很好的改善，如何安全有效的让少尿甚至无尿患者顺利排尿，消除水肿，这个问题困扰着研究人员。那个时候，他们有一个选择是汞，它早就被发现具有利尿作用，但是平衡汞的毒性和疗效并不是一件容易的事情。无论是无机汞还是有机汞（汞与一些有机酸根结合形成的含汞化合物）都不是很好的选择。这种困境和急切的需求甚至使得心衰的研究重点从心脏转移到了肾脏上[9]。
与此同时，整个19世纪，洋地黄的研究发展缓慢，虽然有一些研究发现它可以作用于迷走神经，减慢心率，但是研究人员对它的主要关注点还是在利尿方面。一边是强大的需求，一边是优秀的效果，所以洋地黄在那个时代里一直大量在心衰患者中使用，直到20世纪80年代。不过，放眼20世纪，无论是洋地黄还是心衰，都迎来了自己的转折点。 20世纪曾出现在不同国家发行的邮票上的洋地黄
30年代的时候，在一家名为Burroughs Wellcome的公司，研究人员Sydney Smith从洋地黄中分离出了多种活性成分，其中之一就是地高辛。后来，这家公司被葛兰素史克并购，地高辛也由葛兰素史克接手。20世纪中期之后，科学家对心脏病也有了新的认识，他们意识到了心脏肌肉收缩和松弛之间的机制对心力衰竭的影响，开始寻找能够“改变不正常松弛”的药物。在这个方面，地高辛展现了强大的、不可替代的功效。
虽然地高辛与其他很多药物一样都是从植物中提炼出来的，但是在其他药物都已经开始使用化学合成的办法的时候，地高辛依然还是从洋地黄中提取，因为合成很困难，价格自然也很贵。作为一种列入世界卫生组织的必需药品清单中的药物，在全世界的卫生系统中，它都有非常高的需求，过高的成本对患者不利。在发展中国家，批量采购的话，每个月大约只需0.21-6.6美元[10]。 地高辛的结构，看着就挺复杂的......
早年间，据葛兰素史克公司提供的数据，他们的地高辛主要产地在荷兰。当地农民大量种植洋地黄，将洋地黄叶晒干运送到美国。在工厂里，工人将它们重新浸泡，用乙醇等溶剂提取，重结晶得到地高辛粉末，再混合其他成分制成片剂、注射液、胶囊等不同形式的正式药物，大约需要1000公斤的干洋地黄叶可以提取出1公斤纯地高辛[11]。
20世纪可以说是地高辛很得意的一个“黄金时期”了，虽然安全剂量很窄，毒性也明确，但是由于没有更多更好的药物，所以地高辛的地位还是一个大写的“稳”。
在美国化学会发行的期刊Chemical & Engineering News中，期刊高级记者Cheryl Hogue就曾讲述过自己与地高辛的故事[11]。20世纪60到70年代，她的童年里，地高辛占据着非常重要的地位。Cheryl的母亲有二尖瓣损伤、心律失常和心衰，她每天早上去上学前必须要完成的一件事就是拿一粒地高辛药片和一杯热咖啡给她的母亲，因为“只有咖啡因和地高辛才能支撑母亲下床、下楼梯、完成家务、照料家庭”，这大概也是那个时代心衰患者的一个缩影。 曾经用来装地高辛的复古小药瓶
21世纪前后，地高辛的江湖地位急转直下。因为随着研究的深入和药物研发的进步，新的药物不断出现，比如β受体阻滞剂和血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂。
1997年的一项大型临床研究先是给了地高辛重重一击，直到现在，说起地高辛的困境，应该还会有不少研究人员记得它。这项研究共纳入了6800例心衰患者，基于ACE抑制剂的治疗方案中加入地高辛或者是安慰剂，随访3年。在最终的统计中，地高辛的使用虽然降低了患者因病情恶化而住院的风险，但是全因死亡率并没有降低，试验没有达到预设的临床终点。研究发表在了非常有影响力的《新英格兰医学杂志》上[12]，这使得随后几年中，地高辛的使用量大幅度下降[13]。
地高辛不仅在心衰治疗中的地位逐渐下滑，在房颤方面，它的大型临床试验结果也同样差强人意。一项包含4000多人的临床试验发现，地高辛的使用与房颤患者全因死亡率显著增加有关[14]。 虽然后续也有研究使用同一个患者队列进行分析，表明全因死亡率并未上升[15]，但是仍有研究人员指出，虽然没有增加全因死亡率，但是也没有研究证明它能够有效降低死亡率，而且地高辛安全剂量范围窄，又与多种药物存在相互作用，房颤患者往往并存许多其他疾病，需要同时服用多种药物，药物间的相互作用可能会影响地高辛的血药浓度，带来一些不良反应，危及患者的健康。
另外，为了在较好的疗效和较低的毒性间平衡，患者血液中地高辛的浓度应该被密切监测，但是这对于患者的日常管理是不现实的，所以在β受体阻滞剂等同样有效，价格也不算高昂的药物面前，地高辛的优势就不再明显了。于是，地高辛的光环慢慢褪去，在多个国家的临床指南中，它逐渐退居二、三线的治疗。 梵高的名作：The Night Café，为啥出现在这里？因为文末有关于梵高的彩蛋掉落~ 甚至，在2017年美国心脏病学会年会上，一项包含近2万人的新临床试验表明，无论是否已经出现心衰，地高辛都会增加房颤患者的死亡风险。死亡风险与地高辛的血药浓度成正比，血药浓度每增加0.5 ng/mL，死亡风险增加19%，当地高辛的血液浓度大于1.2 ng/mL时，死亡风险增加56%。在参与试验前未服用地高辛，而试验中开始服用地高辛的患者死亡风险更高，全因死亡风险增加78%，猝死风险提高了4倍之多[16]。
研究人员借此表示：“地高辛对房颤患者的伤害可能比收益大，这一点很重要，这可能会指导医生做出新的临床决策，不再给房颤患者使用地高辛。”[16]
从1775年洋地黄步入历史舞台开始，已经有200多年了。地高辛不像我们曾介绍过的二甲双胍、阿司匹林和紫杉醇等药物，直到现在依然被信任，甚至还能“老树开新花”，不断挖掘出新的功效。它就像一个曾经辉煌过的老将，虽然仍有余力，还能发光发热，但并不再占据主导地位，不可取代。它正带着荣誉与伤痕，逐渐淡出我们的视线。 Dr.Why的小彩蛋 成就了梵高的洋地黄？ 梵高偏爱黄色，在他的画作中，经常出现大块的明亮的黄色，比如说大名鼎鼎的向日葵，还有Starry Night 和The Night Café，为什么呢？ 有一种说法是因为洋地黄。梵高在艺术上取得了极高的成就，但他的人生却充满了悲剧，年仅37岁就结束了自己的生命。梵高曾被诊断出过各种疾病，包括双相障碍、精神分裂症、神经性梅毒、急性间歇性卟啉病以及美尼尔综合征等等。他的私人医生曾给他开过洋地黄，而洋地黄过量导致的毒性表现中有一个是视觉发生改变，出现“黄视”（视物变黄）。这使得他在作画中频繁使用黄色。支持这个假说的学者认为，梵高曾给他的私人医生画过一幅肖像，巧的是，医生手中握着的正是洋地黄[17]。 当然，反对派学者认为这完全是无稽之谈，且不说医生不太可能给梵高使用过量的洋地黄，而且梵高一直热爱黄色，似乎也不是从他被诊断出疾病开始的。他们还找到了曾和梵高一起工作过的另一位知名画家，保罗·高更对梵高的评价“噢，是的，他喜欢黄色，那些阳光闪烁的光芒重燃了他憎恶雾气遮挡、需要温暖的灵魂。”（此处请用译制腔来阅读，效果更佳）以此证明，梵高大量使用黄色作画是出于喜爱，而非“中毒”[18]。 所以究竟是不是洋地黄成就了梵高呢？Dr.Why也不知道，答案大约在每个人心中吧。 参考资料： [1] https://www./2006/03/03/nyregion/as-victims-relatives-watch-nurse-who-killed-29-gets-11-life-terms.html [2] http://botany.csdl./FLORA/Wilson/481/medbot/bot2.htm [3] Withering W. A botanical arrangement of all the vegetables naturally growing in Great Britain[M]. Cambridge University Press, 2015. [4] http://www./files/24886/24886-h/24886-h.htm [5] Ferrari R, Balla C, Fucili A. Heart failure: an historical perspective[J]. European Heart Journal Supplements, 2016, 18(suppl_G): G3-G10. [6] Harvey W, Exercitatio anatomica de motu cordis et sanguinis in animalibus . Frankfurt, Germany: William Fitzer; 1628. [7] Bertin RJ, Treatise on the Diseases of the Heart and Great Vessels Chauncy CW., trans. Philadelphia, PA: Carey, Lea and Blanchard; 1833. [8] Flint A, Diseases of the Heart . 2nd ed. Philadelphia, PA: HC Lea; 1870. [9] Katz A M. The “modern” view of heart failure: how did we get here?[J]. Circulation: Heart Failure, 2008, 1(1): 63-71. [10] http:///en/single-drug-information/?DMFId=266&searchYear=2014 [11] https://pubs./cen/coverstory/83/8325/8325digoxin.html [12] Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure[J]. New England Journal of Medicine, 1997, 336(8): 525-533. [13] Ambrosy A P, Butler J, Ahmed A, et al. The use of digoxin in patients with worsening chronic heart failure: reconsidering an old drug to reduce hospital admissions[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2014, 63(18): 1823-1832. [14] Whitbeck MG, Charnigo RJ, Khairy P, et al. Increased mortality among patients taking digoxin-analysis from the AFFIRM study. Eur Heart J 2013;34:1481–8. [15] Gheorghiade M, Fonarow GC, van Veldhuisen DJ, et al. Lack of evidence of increased mortality among patients with atrial fibrillation taking digoxin: findings from post hoc propensity-matched analysis of the AFFIRM trial. Eur Heart J 2013;34:1489–97. [16] https:///acc-2017-aristotle-digoxin/ [17] Wolf P. Creativity and chronic disease Vincent van Gogh (1853-1890)[J]. The Western Journal of Medicine, 2001, 175(5): 348. [18] Gruener A. Vincent van Gogh’s yellow vision[J]. Br J Gen Pract, 2013, 63(612): 370-371. |
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