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衰老和死亡是人类永恒的挑战，虽然长生不老在可预见的将来都难以实现，但减缓或者逆转衰老是否可能？假如有人向你推销一种产品，说每天吃两粒就能提升肌体修复能力，让你逆龄驻颜，且随着年龄的增长比同龄人年轻得越来越多，寿命也显著超过常人，这是否过于神奇，令人怀疑？ 上图中的两只小鼠，左边的毛发乌黑浓密，双目明亮，动作轻盈；而右边的毛发斑白稀疏，眼神暗淡，步履蹒跚。若不提前告知，谁也想象不到它们是一对年龄完全一致的同胞姐妹。 右边的小鼠经历了两年（相当于人类70岁）的自然衰老，而左边的那只在同样的两年里，借助哈佛大学在衰老医学领域的最前沿成果，成功使衰老速度降低到自然状态的三分之二以下！ 这一神奇结果是人类历史上首次仅通过简单外部干预而使两只遗传背景完全相同的动物（相当于人类的同卵双生兄弟/姐妹）获得了完全不同的衰老速度。 当然，无论实验室中的结果如何激动人心，对我们来说最重要的问题还是：这一划时代突破距离我们享用得到的实际产品还有多远？如果又是像'电池技术再获重大突破'一样的月经消息或者 '癌症有望在未来20-30年内被攻克'式的畅想，那对普通人来说终究没有多大实际意义。 然而这一次情况终于有所不同，基于这一突破性技术的成熟产品在历经数年的成果转化攻关后，已经于数月前成功面世。 2018年5月18日，美国生物制剂及科学膳食补充剂企业Herbalmax首次将目前已知唯一的经实验确认可显著逆转衰老并延长寿命的科研成果NMN（Nicotinamide mononucleotide烟酰胺单核苷酸）转化为实际产品Reinvigorator（中文名'瑞维拓'）并推向市场。这一消息引起了广泛关注，海外的雅虎、Business Insider、MarketWatch，国内的新浪、中国日报等媒体纷纷报道。 然而如前文所言，这听起来是否过于神奇？ 要了解这一技术的有效性，则不可避免要从衰老的本质及相关研究的演进说起。 人为什么会衰老？ 长期以来，人们一直有一个普遍的错误认识，即衰老是一个不可避免的身体内在程序。但直至目前，并没有明确的证据表明这种基因程序的存在。尽管限制细胞分裂次数的端粒机制的存在似乎支持程序性衰老理论，但实际研究表明，细胞衰亡更多是由于DNA损伤而非端粒损失引起的。两大主流衰老理论：体细胞突变理论及线粒体（细胞内的能量工厂）理论的基础均是DNA损伤随年龄的积累导致细胞机能和再生能力的丧失。 实际上，相比自然突变，外界环境对DNA损伤的影响更为显著，环境污染、药物、辐射等外因都会加快DNA损伤的积累，导致衰老进程的加速。这也是基因相同的同卵双胞胎在不同环境下衰老速度和寿命可以产生极大差异的根本原因。 当细胞核内的DNA损伤积累到一定程度，即会促发细胞的凋亡。而线粒体中的mtDNA损伤达到较高水平则会阻碍ATP生产，即生物能量的供应，这也是造成细胞衰老的重要因素。针对这些DNA损伤，我们的细胞都具有一定的修复能力，并且现有数据已经充分表明寿命长短和DNA修复之间存在显著关系。无论在细胞还是分子水平上，DNA修复能力都是衰老速度的一个重要决定因素。 然而，细胞的DNA修复能力会随着年龄的增加而逐渐降低。因此，揭开这背后的原因便成了逆转和减缓衰老的关键所在。进入21世纪，科学家们逐渐了解到DNA修复能力与一组名为Sirtuins的去乙酰化酶的活性密切相关。Sirtuins家族共有7个成员，分别存在于细胞质，细胞核及线粒体内，可激活核糖聚合酶PARP-1等DNA修复工具进行DNA损伤的检测及修复。 2013年，一项由哈佛医学院遗传学教授大卫·辛克莱尔实验室进行的研究发现Sirtuins蛋白家族的活性与体内的一种辅酶NAD+密切相关。随后的研究表明，NAD+既是DNA修复系统的重要原料，又是细胞核与线粒体间的关键联络因子。 但是，NAD+的体内合成同样会因DNA损伤的积累而下降。数据显示，NAD+在人体内的含量在30岁后便会急速下降，而细胞中NAD+含量的降低又会反过来导致DNA修复能力的下降，加速DNA损伤的积累，继而导致NAD+的进一步减少，形成衰老越来越快的恶性循环。 因此，通过维持细胞内充足的NAD+来打破这一恶性循环，保持DNA的自我修复能力，使年龄增长带来的DNA损伤得以有效修复，正是抑制衰老的关键。 可是难点在于，NAD+由于分子量过大，无法直接以口服方式摄取至细胞内予以补充。NAD+的补充只有通过摄取分子量较小的NAD+前体物质来实现。接下来的几年间，哈佛大学的辛克莱尔实验室和华盛顿大学的今井真一郎实验室先后独立证实了通过口服摄取一种天然存在于体内的NAD+前体物质——NMN，可以有效提高血液、皮肤、肌肉，心脏，大脑等身体各个器官内的NAD+含量，并显著抑制衰老引起的新陈代谢下降及体重上升。不仅如此，服用NMN的老年动物体内的ATP含量也恢复到了青年动物的水平。 这些发现使NMN迅速成为衰老医学领域的研究焦点，短短几年间已有发表于《细胞》、《自然》、《科学》等权威学术期刊的近百篇论文对其功效及作用机理进行了详细阐述。 2016-2018年间，哈佛大学、华盛顿大学、日本庆应大学等顶尖科研机构分别从逆转肌肉萎缩、提升体能；抑制衰老引起的认知能力下降；逆转血管死亡、保护心脑血管功能等多个角度对NMN的抗衰老效应进行了详细评估。结果一致表明，NMN在抑制衰老方面具有全方位的显著效果。比如在2018年3月发表于《细胞》的最新研究报告中，NMN成功逆转了老龄动物的肌肉萎缩和血管死亡，并极大增强了动物的活力，服用NMN的高龄动物体力超过同龄动物60%以上。最令人吃惊的是，口服NMN带来的NAD+回升，可以使与人类相近的实验动物的寿命延长30%以上。 自此，NMN正式被确认为世界上首种经严谨科学实验证实可以有效逆转并延缓衰老、延长寿命的天然物质。 基于NMN的DNA修复功效，NASA（美国宇航局）已经于2017年开始研究将其用于保护宇航员免受宇宙射线的伤害。此前的研究表明，在经历未来长达4年的火星往返后，太空中高能粒子辐射对宇航员造成的DNA损伤会导致全身5%的细胞死亡以及显著的衰老，并且几乎百分之百会患上癌症，而NMN有望成为解决这一挑战的关键。 如此的神奇功效自然引发了各方对NMN的强烈关注，然而将其产品化却是一项巨大的挑战。最直接的障碍便是其生产技术的复杂性导致价格极其昂贵。因此，NMN在过去仅作为科研材料面向研究机构销售，比如德国制药巨头默克旗下的Sigma-Aldrich 对NMN的公开报价为每500毫克10682.10元人民币（2018年6月）。即便按照每月6000毫克的最低有效剂量计算，每人每年的服用成本也将高达156万元人民币。因此，NMN在过去几年中仅作为一些身份特殊的人以及参与相关研究的科学家才有机会服用的奢侈品而存在。 其次，NMN的吸收效率及稳定性难以控制，对口服产品的配方设计及整个生产流程和储运环境要求极其苛刻。 将NMN产品成功商品化的Herbalmax公司是一家总部位于美国加利福尼亚州的跨国生物技术及科学膳食补充剂企业，其核心成员以来自于加州理工学院、哥伦比亚大学、宾夕法尼亚大学、加州大学洛杉矶分校等世界顶尖科研机构的分子生物学、临床医学及公共健康学专家为主。Herbalmax在过去20年间陆续推出了20余款产品，涵盖情绪调理、中老年健康及皮肤护理等多个系列。 Herbalmax从2015年开始与多家顶级科研机构联合展开NMN口服产品的研发，经过长达两年多的详尽实验， 安全性评估及临床反馈，并与紫檀芪（增强版白藜芦醇）、巴西莓提取物等多种植物性增强成分组成复合配方以进一步增强NMN在人体内的吸收及活性，终于使NMN的有效口服产品成为现实。同时，其通过先进的生物酶催化技术，在全球首次实现了将超越有效剂量的业界最高纯度的食品级NMN产品价格降低至500美元以下，最终于2018年成功推出了世界上首个经详细人体验证的成熟NMN产品——Herbalmax 18号瑞维拓增强型NMN配方，定价仅为350美元/月。 值得注意的是，Herbalmax公司将其20余年的技术积累充分运用到这一产品当中，瑞维拓通过其独有的复合配方加成，显著增强了NMN的能量补充及肌肤修复效应，与Herbalmax产品线中的16号祛痘养肤配方和17号美肤脱敏配方相辅相成。一位首批尝试瑞维拓的37岁消费者甚至表示 这个产品 '太可怕了，吃了9天，我脸上的眼角纹和皱纹都没了，效果强得让人担心会不会有副作用。' 实际上，作为一种人体内自然存在的成分，NMN在所有实验中均未发现任何毒副作用。 对于中国消费者的好消息是，Herbalmax已于今年年初正式进入中国市场，并在京东全球购开设了品牌旗舰店，将其产品线中的十余款引入中国。在瑞维拓上市后，Herbalmax又在短时间内将其引入，足见其对中国市场的重视。 其实，瑞维拓并不是NMN产品的首次出现。早在2016年，在科研数据尚未完善，效果及有效剂量皆未确认时，便有厂商跳过配方设计及剂量评估步骤，开始天价销售远低于有效剂量的产品。直至今日，市场上的高价NMN产品仍普遍低于6000毫克/月的最低有效剂量，即服用后除安慰剂效应外难以产生实际效果。 此外，打着NMN旗号的面膜，口服液等也开始出现。然而NMN在水溶液中的稳定性极低，如果溶解在此类液态产品中，出厂两周左右就会丧失全部活性，而这些产品的美颜效果往往是通过掺入激素类成分实现。 而随着NMN的惊人功效进入大众的视野，各种假冒伪劣产品也迅速出现。由于可以鉴定成分真伪的质谱分析费用及技术要求都极高，绝大多数消费者和检测机构都难以实践，这便为不法商家创造了可乘之机。一些产品严重虚标，比如有号称每颗含有125mg NMN的胶囊经检测只含有12mg，虚标程度达到10倍以上。还有商家用结构与NMN相似的烟酰胺和烟酸（即维生素B3）等材料冒充NMN。更有甚者为压低成本直接将未纯化的工业级粗料装入胶囊作为口服产品售卖，完全罔顾食品安全性。 由于显而易见的原因，抗衰老这一领域长久以来都备受瞩目，也一直受到诸多虚假概念，伪科学的'青睐'。而抗衰老的热点一直都是不良商家的工具，除了拿不成熟的科学结论进行商业炒作、贩卖虚假产品，更有甚者传播毫无根据的虚假概念，欺骗消费者。这些都使得人们甄别真实产品的难度大大提高。与国内疯传的干细胞、羊胎素等虚假概念不同，NMN是世界上首个经由严谨科学验证可以显著逆转衰老、延长寿命的严肃科研成果。我们有幸与这一关键发现出生在同一个时代，毫无疑问获得了突破衰老极限的机会。然而，NMN的出现也像任何划时代的突破一样，在带给人们过去无法想象的受益之余，也给消费者引来了很多一不小心就会掉入的陷阱。 |
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