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仿制药成为街谈巷议的焦点时，国内仿制药龙头华海突然有重磅突发。 7月5日， 欧盟医药管理局（EMA）公告宣布，华海药业原料药缬沙坦含有杂质亚硝基二甲胺（NDMA），这是一类基因毒素杂质。7月7日，华海药业公告，因极其微量基因毒性杂质，正被欧盟调查。7月6日，华海股票暴跌7%。 至于杂质原因，华海声称，此为”业内采相同生产工艺而具有共性“。”该生产工艺已获得相关国家注册部门的批准。“业内人士表示，这是最为正面的说法，最终结果有待欧盟调查。基因杂质非同小可，欧盟、美国高度重视此类杂质，如果非前述原因，而是生产方擅自改动工艺导致，问题相当严重，”那就不仅仅是赔偿的问题了。”今天下午，华海公告，明日将在线召开投资者说明大会。 基因毒性杂质(也叫遗传毒杂质)，通常是指能够引起DNA突变、染色体断裂或者DNA重组的物质，可经适当基因毒性试验模型验证(如Ames试验)，与此同时，这类物质还可能导致肿瘤的发生。而基因毒性杂质的来源主要为原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂和反应副产物，此外，药物在合成、储存或者制剂过程中也可能因降解而产生基因毒性杂质。由于基因毒性杂质在很低的浓度下即可诱导基因突变并导致染色体的断裂和重排，因此具有潜在的致癌性，近年来对其关注也越来越重，欧盟、美国等药品监管机构也相继发布了关于基因毒和致癌性杂质的指导原则。 亚硝基二甲胺具有致畸性：体外细胞遗传损伤，中国仓鼠细胞染色体畸变阳性；体内细胞遗传损伤，啮齿动物骨髓细胞染色体畸变阳性。同时它也是强致癌物。易溶于水、二氯甲烷、醇、醚等有机溶剂。  亚硝基二甲胺是EMA严防死守的重点杂质，对其含量要求极为苛刻。在EMA发布的《基因毒性杂质限度指引》强调，NDMA此类偶氮化合物的含量必须低于TTC（TTC是一个非常保守的值），这个定量限在1ppm（百万分之一克/升）。 至于原因，欧盟称，如果原料药的生产过程基本上没有改变，就不需要对基因毒性杂质进行重新评价。但是，如果新知识表明有新原因时，例如几年前发现的甲磺酸盐药物可能形成甲磺酸烷基的基因毒性杂质，这需要进行基因毒性杂质的再评估，包括EP药典中收载的所有甲磺酸盐类产品，并出示“生产声明”。 目前，德国、意大利、芬兰、奥地利、日本等多国相继发布了召回该种药物制剂产品的公告。目前EMA正在审查含有华海药业缬沙坦原料药（API）的制剂。EMA主要调查缬沙坦制剂中NDMA 含量和对服用该药的患者的潜在影响，以及减少或消除未来公司供应的缬沙坦原料药中该杂质的方法和措施。除此之外， 作为预防性措施，该审查还将调查其它缬沙坦药物是否亦可能受到影响。 同时，EMA 报告还指出，目前正在评估缬沙坦药物内 NDMA 对患者的潜在影 响,该杂质是否可能对患者造成任何风险。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）尚未表态。 而在7月6日，华海公告，持股比例占公司总股本19.36%的创始人股东周明华，在2018/1/5～ 2018/7/4间减持0.11%的股份，总值4350万元。周明华已在华海没有职务。 目前华海的缬沙坦原料药主要销往北美、欧洲、印度、俄罗斯和南美等市场。2017年度华海药业缬沙坦原料药销售金额为人民币3.28亿元。 现将欧盟医药管理局（EMA）发布了《基因毒性杂质限度指引》问答附录于下： 问题1：该指引并不要求对已批准销售的产品进行基因毒性杂质再评估，除非有一个特定的“重要原因”（cause-for-concern）。请问什么是“重要原因”？ 回答：如果原料药的生产过程基本上没有改变，就不需要对基因毒性杂质进行重新评价。但是，如果新知识表明有新原因时，例如几年前发现的甲磺酸盐药物可能形成甲磺酸烷基的基因毒性杂质，这需要进行基因毒性杂质的再评估，包括EP药典中收载的所有甲磺酸盐类产品，并出示“生产声明”。 问题2：该指引指出：即使按决策树程序其水平低于毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern,TTC)，也要尽可能地减少已知或未知的诱变杂质（mutagenic impurity）。如果已知其诱变杂质的水平低于TTC（TTC是一个非常保守的值），为什么要还进一步减少呢？实际上这还涉及定量限在1ppm左右的分析方法，可以这样做但可能没结果，这是否有必要呢？ 回答：如果一个诱变杂质的水平低于毒理学关注阈值（相当于临床剂量≤1.5微克/天），就没有必要这样做。除非它具有一个高度关注的风险结构：如N -亚硝基，黄曲霉毒素类和氧化偶氮物就需要这样做。 问题3：该指引规定：“当一个潜在的杂质包含“警示结构”（structural alerts）时，应考虑用细菌突变试验对其杂质进行的基因毒性分析”。 i）如果一个杂质能诱发“警示结构”，该杂质的致突变试验（Ames）结果为阴性时，是否就足以得出结论：该化合物不属于关注的遗传毒性杂质？是否还需要进一步的确认研究？ ii）“警示结构”不存在就足以说明不属于关注杂质呢？ iii）假设某杂质属于“警报结构”，但只要加以控制确保其杂质水平低于TTC，不进行常规检测是否可以接受？ 回答： i）是的。只要按Q3A/B的要求做Ames试验显示阴性时，即可认定该杂质不属于“警报结构”，就不需要进一步确认研究。 ii）是的。通过仔细评估，如果“警报结构”不存在，即可认定“关注杂质”（concern impurity）不存在。通常这种评估常用构效关系的评估软件，如DEREK或MCASE软件。 iii）是的。当一个潜在的基因毒性杂质水平控制在TTC的水平时，就不强制要求进行基因毒性的常规检测，除非它具有非常强的基因毒性物质类（N -亚硝基化合物及偶氮化合物或黄曲霉毒类化合物）。 问题4：什么是限定新杂质出现的适当战略（在三期临床阶段或商业批生产阶段）？，例如，下列战略是否可以接受？当发现一个新未知杂质在0.05-0.09％的范围就不需采取行动，在0.10至0.15％范围，即使它会诱导出“警示结构”，只要对含有这种杂质的成分进行Ames试验即可？ 回答：出现新的低于鉴别阈值（identification threshold）的未知杂质时，ICH指南没有要求有任何行动；但是当高于鉴别阈值，低于确认阈（qualification threshold）并且可能成为“警示结构”时，并且该原料药中含该杂质的最小浓度为250μg/板（Ames方法的评估检测线，详见Kenyon et等,Reg Tox & Pharm, 2007, 75-86），就需要对含有这种杂质的活性成分进行Ames实验并成阴性。 问题5：该指引指出，“毒理学关注阈（TTC）值高于1.5微克/天，在一定条件下是可以接受的，例如短期接触….”，阶段性TTC与临床接触的持续时间有关，例如抗生素。如果是这样的话，什么是短期接触的可接受水平？ 回答：高于1.5 μg /天微克以上的基因毒性杂质的要逐案处理。对于短期治疗，更高水平的接受能力原则见问题6的回答。 问题6：该指引的措辞意味着它覆盖了ICH Q3A没有涉及的问题。ICH指南范围不包括NDA前的临床申请（或备忘录）。然而，实践表明，临床研发阶段涉及的基因毒性指南同样适合于注册法规要求。在研发阶段如何控制基因毒性杂质呢？ 回答：根据该指南的范围，它主要适用于“新的活性物质”中的基因毒性杂质，包括临床申请和备忘录中提到的新活性物质和临床试验申请中提到的新活性物质。事实上，临床试验的化学品和药品质量文件要求指（CHMP/QWP/185401/2004）已经对IMP中的杂质对志愿者和患者的安全性提出过要求。要基于安全和毒性数据提供杂质的规格与接受标准。在临床研发时段，短期的TTC应符合下列要求。允许的日吸入量与接触时间关系见下表。 问题7：按指引条款要求，意味着1.5微克/天的TTC值可适用于每一个原料药中的基因毒性杂质，请问这样的理解是否确切？ 回答：在原料药中存在一个以上的基因毒性杂质时，1.5微克/天TTC值对每一个结构不相关的杂质是适用的。在结构相似的情况下，基因毒性杂质的作用模式一致，并具有相同的分子靶向，在这种情况下，建议基因毒性杂质的总和为1.5微克/天。这可能不符合实际，特别是最大日剂量很高而且又要求按低限要求申报时。此时应根据下列因素逐案考虑： ?原料药的每日最高剂量； ?治疗适应症; ?产生基因毒性杂质的合成步骤； ?消除这些杂质生产纯化能力； ?控制这些杂质的分析方法能力。 在这种情况下将这种检测方法能力强的分析方法作为常规检测将是困难的，人们可以在开发过程或首次商业批生产中考虑使用这种分析方法，以充分证明其实际值低于TTC值。在这种情况下，使用风险评估的方法，定期检测而不是常规检测是可以接受的。 问题8：2008年3月欧洲药典委员会对具有潜在基因毒性杂质颁发过一个政策。这项政策将在制定和修订药典中得到应用。它提供了非常务实的一个政策来指导如何处理现行药典中收载的活性物质中存在的潜在基因毒性杂质。这些政策是否适用于没有收载到药典中的API吗？ 回答：是的。在这个指南执行前已批准的API是适用的。在注册申报文件中应递交相关的规格要求。只有当研究数据表明存在遗传毒性杂质时才需要采取行动，仅存在“警示结构”时不足以引发的后续措施，除非在出现一个高度关注的风险结构，例如：N -亚硝基，黄曲霉毒素类和氧化偶氮化合物。如果似使用新的合成路线，该合成路线可能引起潜在基因遗传毒性杂质出现或先前确认的潜在基因毒性杂质水平提高，这种情况应与主管机关进行讨论。 问题9：在原料药生产过程中，对于理论推测存在或实际存在的潜在基因毒性杂质质量标准的设定依据是什么？ 回答：各种不同情形时的潜在基因毒性杂质质量标准可以依据下面的情况来进行设定： 例1：一个潜在基因毒性杂质 潜在基因毒性杂质的定义是基于“潜在杂质”的定义得来的。潜在杂质是指按照理论推测在生产或储存过程中可能产生的杂质。它可能在(新)原料药中存在，也可能不存在（ICH Q3A，术语）。 如果一个潜在基因毒性杂质仅仅是理论上推测存在，也就是说基于理论推测存在但生产中并未实际检测到（由生产工艺开发阶段的研究证实），则不需要将其列入到原料药的质量标准中。 例2：合成最后一步前，实际生成或引入了一个（潜在）基因毒性杂质 如果在最后一步合成前，实际生成或引入了一个（潜在）基因毒性杂质，可以不将其纳入原料药质量标准中，但是必须保证该杂质在合成中间体中有合理的控制限度并且在原料药检测结果中明确其含量不超过来源于TTC或其他认可标准的30%（推荐使用标准加入法检测原料药）。但是如果不能满足这些要求，就必须在原料药质量标准中进行日常检测。如果一个基因毒性杂质不可在中间阶段控制，那么适用例3情况。 例3：最后一步合成中，实际生成或引入了一个（潜在）基因毒性杂质 如果在最后一步合成中实际生成或引入了一个（潜在）基因毒性杂质，必须在原料药质量标准中控制该杂质。如果在原料药中该杂质的含量不超过TTC或其他认可标准的30%，可实行定期检测。至少要提交6批中试批或3批大生产的数据。如果不能满足这个要求，就必须在原料药质量标准中进行日常检测。 |
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