CICI 2018：从循证医学证据看ACS优化抗栓治疗

DAPT时代，为ACS患者选择疗效相当且更为安全的新型抗血小板药物、优化抗栓治疗方案，既是医患双方的客观需求，又是时代的明智之选。

来源｜医学界心血管频道

7月22日，由北京协和医院副院长张抒扬教授、解放军总医院心内科主任陈韵岱教授、北京大学第三医院海淀院区院长张福春教授主持的血栓专题论坛如期召开。

来自五湖四海的专家学者共聚一堂，就在急性冠脉综合征（ACS）抗栓治疗的优化和在冠心病双联抗血小板治疗（DAPT）中取得的进展进行了深入交流。

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从无到有，DAPT日趋完善

会议伊始，来自北京协和医院心内科的刘震宇教授以《冠心病（CHD）DAPT循证历程》为题，简要介绍了ACS治疗的基石策略--DAPT的完善历程。

刘震宇教授现场演讲

ACS是一组冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成或血管痉挛导致的急性或亚急性心肌缺血的临床综合征，其具有较高的死亡率，被视为最为严重的心血管疾病（CVD）。鉴于血栓形成是急性冠脉事件的主要发病机制，以阿司匹林为基础的抗血小板治疗应作为ACS治疗的基石。

在此后的探索中人们发现，在阿司匹林的基础上，加用另一种无活性的噻吩吡啶类抗血小板聚集药物氯吡格雷，可在显著降低非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者主要终点事件（心血管死亡、非致死性心梗或卒中）的同时，显著增加出血风险（P＜0.001）^[1]，且与对照组（阿司匹林+安慰剂组）相比，氯吡格雷未能进一步降低心血管死亡和非心血管死亡率。

更有新的研究发现，600 mg负荷剂量的氯吡格雷24 h仍无法达到40%的血小板抑制率^[2]、高剂量氯吡格雷+高剂量阿司匹林与低剂量相比未显著降低主要终点^[3]、双倍剂量氯吡格雷显著增加主要出血和严重出血发生率^[4]等。

因此，DAPT时代，更为安全且疗效相当的新型抗血小板药物的应用势在必行。

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抗血小板药物抵抗，知己知彼方百战不殆

之所以有寻求新型抗血小板药物的必要，是因为多种因素会导致氯吡格雷抵抗的发生，包括基因因素、细胞因素、临床因素等，约有三分之一的患者会发生氯吡格雷抵抗。

来自北京大学第三医院心内科的崔鸣教授在本次论坛上，就此话题详细介绍了抗血小板药物抵抗的发生及血小板功能检测、基因检测的意义。

崔鸣教授现场演讲

之所以有关注氯吡格雷抵抗的必要，是因为这与临床预后密切相关。一项荟萃分析表明，行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者高血小板反应性（HRPR）将增加长期心血管事件风险。

此外，另有研究证实，氯吡格雷治疗后HRPR显著增加支架血栓和心梗风险，行PCI的ACS患者氯吡格雷治疗后残余HRPR心血管获益显著降低，且氯吡格雷抵抗患者发生心血管不良事件的风险是非氯吡格雷抵抗患者的8倍^[5]。氯吡格雷抵抗带来的不良结果不容忽视。

那么，通过检测血小板功能可否改善氯吡格雷抵抗？

答案也可能是否定的。ARCTIC研究^[6]结果证实，冠脉支架术后患者根据血小板功能检测结果指导药物选择并不能改善临床结局；ANTARCTIC研究同样证实，老年ACS患者根据血小板功能检测结果指导药物治疗，也不能改善临床预后。RESPOND研究^[7]证实，血小板反应性对治疗效果没有影响。

 基于血小板功能检测指导药物选择并不能改善临床结局及安全性，指南不推荐常规进行血小板功能检测和基因检测。

• 《2011 AHA/美国心脏病学会基金会/心血管造影和介入治疗学会（ACCF/SCAI）经皮冠状动脉介入治疗指南》不推荐对服用氯吡格雷并进行PCI治疗的患者，常规进行血小板功能检测和基因检测（III,C）；
  

• 《2013抗血小板治疗中国专家共识》不推荐常规进行CYP2C19基因型检测；

• 《2014 ESC/欧洲心胸外科协会（EACTS）心肌血运重建指南》同样不推荐接受择期支架治疗前后的患者，常规进行血小板功能检测与基因检测，以调整抗血小板药物策略（III,A）。

血小板功能检测和基因检测在各大指南的冷遇，似乎无不提示着“此路不通”。

那么，是否存在不受代谢酶遗传多态性的影响、不存在基因不同导致的药物无效或低效、对不同基因型患者的临床疗效一致的抗血小板药物呢？在接下来的讲题中，讲者告诉了我们答案。

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安全、有效、个体差异小，才是硬道理！

尽管艰难，领域内专家学者对优化的ACS抗栓治疗策略的探索从未止步，本次论坛中，北京同仁医院心血管中心副主任史旭波教授、中日友好医院心脏内科孙艺红教授分别就ACS抗栓治疗的优化探索和出血风险的规避展开了探讨。

史旭波教授现场演讲

史旭波教授认为，目前抗栓治疗存在的主要矛盾是抗栓治疗不足和抗栓不当带来的出血风险，只有平衡出血与缺血风险，才能给ACS患者带来最大程度的获益，在这种情况下，抗栓治疗的“升级”与“降级”可作为平衡策略的探索方向。

其中，ACS抗栓治疗的升级方案包括加量抗血小板药物、在DAPT的基础上加用抗凝药物、更换不同种类的抗血小板药物；降级方案包括更换弱效抗血小板药物和缩短DAPT时长。

• 在升级方案中，CURRENT OASIS-7研究^[4]已证实，与低剂量相比，增加氯吡格雷和/或阿司匹林剂量的DAPT未能显著降低主要终点，且氯吡格雷加倍剂量后带来较高的出血风险；
  

• APPRAISE-2研究^[8]也证实，在阿司匹林联用氯吡格雷的基础上加用阿哌沙班不仅未能显著减少心血管事件，反增加大出血风险。
  

• 此外，TRITON TIMI 38研究^[9]证实，噻蒽并吡啶类抗血小板药物普拉格雷较氯吡格雷虽显著降低心血管复合终点，但同时显著增加主要出血风险。
  

而PLATO研究^[10]结果证实，治疗12个月后，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著降低ACS患者心血管事件和死亡风险，且在降低ACS患者心血管事件的同时未增加主要出血风险，相应的，氯吡格雷较替格瑞洛并不能减少致死性出血。不止如此，2017年的一项台湾真实世界研究^[11]也证实，与氯吡格雷相比，替格瑞洛与显著降低急性心肌梗死患者的心血管事件风险相关。

降级方案中，将新型P2Y12受体抑制剂治疗1个月后转换为氯吡格雷的TOPIC研究^[12]结果并没有使更大规模、双盲、随机研究中所观察到的替格瑞洛或普拉格雷的获益优势失效，接受降级治疗的患者需谨慎换药，而基于患者缺血、出血风险制定个体化DAPT时长则值得借鉴。

孙艺红教授同样通过大量循证医学证据阐明，为了最大程度降低ACS抗栓治疗过程中的出血风险，综合评估整体抗栓策略对出血的影响，是抗栓治疗的首要考量因素。

孙艺红教授现场演讲

减少出血风险的可控因素包括控制血压水平、优化介入操作、联合质子泵抑制剂等措施。此外，不同指南、共识也对抗栓药物的使用进行了具体规范。

• 在抗凝治疗方面，《2015 ESC NSTE-ACS 指南》不建议普通肝素与低分子肝素交叉使用（III,B），而《2014 ESC/EACTS 心肌血运重建指南》认为，除非存在特殊情况，PCI术后应停用抗凝药物；在抗血小板药物的选择方面，指南不推荐常规使用血小板糖蛋白（GP）IIb/IIIa受体抑制剂。

  
  

• 此外，由于高剂量阿司匹林并不增加心血管获益，反而增加出血风险，《2017 ESC DAPT指南》对降低DAPT出血风险的推荐，就包括接受DAPT治疗的患者，推荐阿司匹林日剂量为75~100 mg（I,A）。

总而言之，基于上述得出肯定结论的替格瑞洛的显著临床获益和安全性证据，我们有理由确信替格瑞洛可以安全、有效地应用于ACS患者，为患者和全社会带来更加显著的获益和价值。

总  结

新型口服P2Y₁₂受体拮抗剂替格瑞洛较氯吡格雷，可以可逆地与P2Y12受体相结合。替格瑞洛上市的最强临床疗效证据PLATO研究证实，治疗12个月后，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著降低ACS患者心血管事件和死亡风险，且在降低ACS患者心血管事件的同时未增加主要出血风险。

近年来，欧美及我国等多项指南均将替格瑞洛作为ACS患者双联抗血小板治疗的一线或首选推荐用药：无论是ST段抬高型心肌梗死（STEMI）还是NSTE-ACS患者，均应尽早使用替格瑞洛，且替格瑞洛与阿司匹林联合使用至少12个月。

 

参考文献：

[1]Yusuf S, et al. N Engl J Med 2001;345:494-502.

[2]Montalescot G et al. JACC.2006;48(5):931-8.

[3]Shamir R.et al. N Engl J Med. 2010 Sep 2;363(10):930-42

[4]Mehta SR, et al. N Engl J Med 2010;363:930-42.

[5]Snoep JD1, et al. Am Heart J. 2007 Aug;154(2):221-31.

[6]Collet JP1, et al. N Engl J Med. 2012;367(22)::2100-9.

[7]Gurbel PA1, et al. Circulation. 2010 Mar 16;121(10):1188-99.

[8]Alexander JH, et al. N Engl J Med 2011;365(8):699-708.

[9]Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007; 357(20):2001-15. 

[10]Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361:1045-1057.

[11]Lee CH, et al. Circ J. 2017 Oct 27.

[12]Cuisset T, et al. Eur Heart J 2017;38(41):3070-3078.