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中华肿瘤杂志 2010年第7期 肿瘤生长和增殖过程中需要新生血管的形成，而血管内皮生长因子(VEGF)在其中起重要的作用。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D等多个相关因子，而在肿瘤新生血管形成中最重要的是VEGF-A因子，它可促进血管内皮细胞生长、增殖，并与血管内皮细胞产生的生长因子受体相结合，激活下游信号转导通路，最终促进新生血管的生成。贝伐单抗(Bevacizumab)是与VEGF结合的重组人源化单克隆抗体，能与VEGF-A结合，阻止其与VEGF受体的相互作用，起到抗新生血管形成的作用，进而抑制肿瘤生长。临床试验已证明，贝伐单抗与化疗联合可以显著提高转移性结直肠癌的有效率，并延长患者的无进展生存期和总生存期。 因此，美国食品和药品管理局(FDA)于2004年批准用于临床，成为首个用于临床的靶向VEGF药物。随后的研究表明，贝伐单抗联合化疗对非小细胞肺癌、转移性乳腺癌及转移性肾癌等多种实体瘤有效。我国于2010年获批转移性结直肠癌的适应证。尽管国外的研究已经证明，贝伐单抗临床使用安全性良好，严重不良反应发生率低，相关不良反应与细胞毒药物无重叠，但是贝伐单抗作为靶向VEGF药物，其特有的相关不良反应(如出血、胃肠道穿孔、动脉血栓等)发生率虽然低，但对极少数患者可能是致命的。为了使中国的肿瘤内科医生能及早认识贝伐单抗的不良反应，更好地在临床安全使用，我们对贝伐单抗在国内外临床应用后出现的相关不良反应的发生情况、可能机制、风险因素和临床处理措施等进行了综合分析，并报告如下。 一、高血压 高血压是贝伐单抗治疗中最常见的相关不良反应，发生率为8％一67％。但是，在所有的临床研究中，并无因高血压致死的病例报道。在贝伐单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌的研究中，按美国癌症研究所的常规毒性判定标准(NCI CTC)，4级高血压的发生率仅为l％。在一项包含了7个临床研究的Meta分析中，高血压的总体发生率<16％。由于高血压的发生可增加其他不良反应(如血栓、蛋白尿及出血)的发生风险，因此，临床应用贝伐单抗时，需要重点关注相关高血压的预防和治疗。 贝伐单抗引起高血压的机制尚不明确，可能与外周循环阻力的增加有关，其作用机制可能为降低内皮细胞一氧化氮(NO)含量、降低外周微血管密度和促进肾微小动脉血栓形成。 血管内皮细胞合成和释放的NO是血管舒张因子，可作用于血管平滑肌细胞，使平滑肌松弛，血管扩张，从而起到调节血压的作用。VEGF—A可作用于内皮细胞，促进NO的合成。而贝伐单抗作为VEGF-A抗体，阻碍了NO的合成，导致外周血管舒张功能障碍，外周循环阻力相应增加，进而引起血压升高。影响外周血管阻力的主要因素是外周小动脉和微动脉的血流阻力，其中毛细血管数量和面积的大小对其有显著影响。贝伐单抗抑制新生血管的形成，可降低外周微血管密度，从而增加外周血管阻力，使血压升高。有研究显示，25例患者在贝伐单抗治疗1个月后，其肱动脉内NO含量较治疗前明显降低。Mourad等也证实，贝伐单抗可引起血管内皮系统功能障碍，导致微血管密度降低。18例患者接受贝伐单抗治疗6个月后，均发生了内皮功能障碍和微血管密度降低，并伴随血压升高。贝伐单抗还可引起肾小球微血管血栓的形成，使肾小球入球和出球小动脉的血管张力失去平衡，通过肾素．血管紧张素系统增加外周循环阻力，从而导致血压的升高。有6例患者在接受贝伐单抗治疗后出现肾小球血栓性微血管病，停用贝伐单抗治疗后，患者症状均有所改善。在一项应用小鼠模型进行的研究中，当肾小球足细胞(分泌VEGF的主要细胞)的VEGF基因被敲除后，实验小鼠均发生了肾小球损害，出现了蛋白尿和高血压，病理提示为肾小球血栓性微血管病表现，这为贝伐单抗所致肾小球损害的机制提供了直接的实验室证据。 高血压的发生风险可能与以下因素有关： 国外推荐的贝伐单抗治疗期间出现高血压的处理方法： 二、蛋白尿 蛋白尿也是贝伐单抗治疗中常见的不良反应，多为无症状性蛋白尿。其在贝伐单抗低剂量组(每次<10 mg／kg)的发生率为21％～4l％，在高剂量组(每次>lO mg／kg)的发生率为18％一63％，重度蛋白尿(CTC 3—4级)的发生率<3％。但是在肾细胞癌中，3～4度蛋白尿的发生率较高，为6．5％一7％。有研究显示，在贝伐单抗治疗后，黑种人高血压和蛋白尿的发生率为50％，白种人为33％。在疗效上，黑种人的临床获益率为67％，而白种人仅为33％。 蛋白尿的发生机制与肾脏对蛋白的滤过功能有关。肾小球滤过膜是滤过作用的主要部位，由脏层上皮细胞、基底膜和内皮细胞组成。脏层上皮细胞又称为足细胞，胞体伸出伪足覆盖于肾小球基底膜，两相邻足突间的裂隙上覆有裂孔膜，其上分布许多小孔，仅可允许水和小分子物质自由透过，而大分子物质(如血浆蛋白等)不能自由通过。因此，裂孔膜的完整性是维持肾小球滤过屏障的主要决定因素。足细胞产生的VEGF对维持裂孔膜的完整性有重要作用。而贝伐单抗则通过抑制足细胞VEGF的表达，引起多种肾小球和肾小管病变，导致肾小球滤过膜的通透性增高，肾小球滤液中的蛋白质增多，如果超过了肾小管的重吸收能力，还可导致肾小管上皮细胞内所含的蛋白水解酶丢失，引起肾小管功能障碍，重吸收能力降低，最终导致蛋白尿。贝伐单抗引起蛋白尿的另一个机制是因其所致的高血压导致肾小球内压增高，滤过膜的通透性增加。 虽然贝伐单抗引起4级蛋白尿(即肾病综合征)的发生率较低，但由于这种肾损伤为不可逆的，临床上需严密监测，及时处理。影响蛋白尿的危险因素主要包括既往高血压病史或在使用贝伐单抗过程中出现相关的高血压、糖尿病病史以及针对肾细胞癌的治疗等。 国外推荐的贝伐单抗治疗期间出现蛋白尿的处理方法：(1)定期检测尿常规或24 h尿蛋白定量：如贝伐单抗每2周给药1次，则每月检测；如每3周给药1次，则每次给药前检测。(2)出现CTC l级蛋白尿可继续贝伐单抗治疗。(3)出现CTC 2—3级尿蛋白，需行24 h尿蛋白定量检测。当24 h尿蛋白≤2 g，可继续贝伐单抗治疗；24 h尿蛋白>2 g，暂停贝伐单抗治疗；24 h尿蛋白持续>2 g超过3个月，永久停用贝伐单抗。(4)出现4级蛋白尿(肾病综合征)，则永久性停用贝伐单抗。 三、血栓栓塞 血栓栓塞是肿瘤患者最常见的并发症之一，也是导致肿瘤患者死亡的主要原因之一。贝伐单抗的使用进一步增加了血栓栓塞的风险。一项包含5个贝伐单抗临床试验、共1745例肿瘤患者的Meta分析结果显示，贝伐单抗组的动脉血栓事件发生率为3.8％，对照组为1.7％；贝伐单抗组脑血管意外和心肌梗死的发生率分别为2．3％和1．4％，而对照组分别为0．5％和0．7％。采用Kaplan-Meier生存曲线法估计，加用贝伐单抗后，增加了动脉血栓栓塞事件的发生风险(HR=2.0，P=O.031)。一项包含15项随机对照研究、共7956例进展期恶性肿瘤患者的Meta分析结果表明，贝伐单抗治疗组静脉血栓栓塞的发生率为11．9％，重度栓塞(CTC 3～5级)的发生率为6．3％。与对照组相比，贝伐单抗治疗组静脉血栓栓塞的发生风险明显增加(RR=1.33，P<0.001)。进一步的分析表明，贝伐单抗治疗后，静脉血栓栓塞的发生风险主要与肿瘤类型有关，而不是贝伐单抗的使用剂量。贝伐单抗每周2.5 mg／kg剂量组的职为1.3l(P=0.007)，每周5 mg／kg剂量组的RR为1.3l(P=0.04)。其中结直肠癌的静脉血栓发生率最高，为19.1％(95％CI6.8一19.9)；而肾癌的静脉血栓发生率最低，为3％(95％CI1.6～5.5)。血栓栓塞发生率的增加与贝伐单抗引起内皮细胞改变、细胞因子释放及其他细胞的相互作用相关。贝伐单抗引起内皮细胞凋亡并抑制内皮细胞的再生，从而破坏了内皮细胞的完整性，血管内皮下的促凝血磷脂暴露和多种细胞因子的聚集可促进血栓形成；贝伐单抗引起NO和前列环素水平的降低，可促使血小板聚集；贝伐单抗通过介导产生促红细胞生成素，增加红细胞压积和血液黏稠度，从而增加血栓风险；贝伐单抗还能通过促进肿瘤组织释放促凝血物质，增加致炎细胞因子的释放，导致损伤和原位血栓形成。 针对发生动脉血栓的风险因素分析显示，既往有动脉血栓史的患者(P 国外推荐的贝伐单抗治疗期间出现血栓栓塞的处理方法：(1)贝伐单抗治疗期间出现任何级别的动脉血栓栓塞，均应永久停用贝伐单抗。(2)对静脉血栓的处理应依据2007年美国临床肿瘤学会(ASCO)发布的静脉血栓预防和治疗指南。(3)贝伐单抗治疗的患者，除外有出血或出血倾向者，可给予预防性抗凝治疗(低分子肝素钠或华法令)，并保持INR值<1.5。(4)一旦发生静脉血栓，应给予低分子肝素5～10 d。如需长期抗凝，低分子肝素可使用6个月，保持INR值为2～3。(5)在抗凝治疗过程中，应严密监测患者的出、凝血功能，并依据INR调整抗凝药物得使用剂量，以避免出血。 四、出血 贝伐单抗导致的出血反应可发生于治疗的任何时期，主要为轻度的皮肤黏膜出血和与肿瘤相关的出血。轻度的皮肤黏膜出血大多为CTC 1级的鼻衄、牙龈出血或阴道出血，发生率为20％一40％；而与肿瘤相关的出血较少见，多发生于肺鳞癌及转移性结直肠癌，有时为重度，可致患者死亡。在相关的临床研究中，CTC 3-5级出血反应的总发生率为0.4％～5.O％。一项贝伐单抗治疗非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究中，重度出血反应的发生率为9％(6／66)，其中发生治疗相关性死亡4例。分析原因，鳞癌是导致出血反应的主要原因。肺鳞癌易发生坏死和空洞，并且肿瘤常临近大血管，在贝伐单抗治疗前或在治疗过程中，可能存在相关的出血风险。为此，在随后进行的Ⅲ期非小细胞肺癌的临床研究中，肺鳞癌及有既往出血病史的患者被排除，结果显示，重度出血的发生率降为1．9％。转移性结直肠癌的出血反应常表现为胃肠道出血。在一项转移性结直肠癌的Ⅲ期临床研究中，CTC 3—4级出血反应发生率为2．6％，其中原发灶位于直肠的出血反应发生率高于结肠(4％和2％，P=O.012)。 贝伐单抗引起的出血可能与以下因素有关： (1)一般认为，VEGF刺激内皮细胞增值。导致凝血，或直接作用于血小板；而贝伐单抗抑制VEGF，使受创伤后的内皮细胞更新能力下降，血管更易出血。 (2)VEGF可以增加纤维蛋白酶原的表达和组织型纤溶酶原的活性，而贝伐单抗抑制VEGF，可能造成凝血功能障碍。 出血反应的高危因素还包括抗炎药物和(或)抗风湿药物治疗、抗凝治疗、既往放疗、动脉粥样硬化和中枢神经系统转移。一项回顾性的研究结果显术，85例伴有中枢神经性转移的非小细胞肺癌患者在全脑放疗或手术后接受贝伐单抗治疗后，无中枢神经系统出血发生。另有研究表明，阿司匹林和华法林等抗凝药物的使用，并不增加3—4级出血反应的发生。 国外推荐的贝伐单抗治疗期间出现出血反应的处理方法： 五、胃肠道穿孔 贝伐单抗治疗各类适应证肿瘤时，胃肠道穿孔的发生率为0.3％-2.4％，其中转移性结直肠癌患者的胃肠道穿孔发生率可达2％。在严重胃肠道穿孔患者中，约l／3者可导致致命的后果，占所有贝伐单抗治疗患者的O.2％～1.O％。在中国进行的贝伐单抗治疗结直肠癌的临床试验中，有1例患者出现3级胃肠道穿孔，发生率为0．7％。一项包含17个贝伐单抗临床试验(其中6个结肠癌、4个乳腺癌、2个胰腺癌、2个肾癌和3个非小细胞肺癌)、共12 294例患者的META分析中，胃肠道穿孔的总发生率为O．9％，贝伐单抗引起的相关不良反应的相对风险比为2．14。胃肠道穿孔在肾癌中的发生率最高，在乳腺癌中的发生率最低。胃肠道穿孔可能发生于胃、小肠或结肠的任何一个部位。一项结肠癌的回顾性研究结果显示，胃肠道穿孔与肿瘤坏死、胃溃疡、肠道憩室、肠道血管栓塞或化疗引起的肠炎等疾病有关。众所周知，贝伐单抗的作用机制是通过抑制肿瘤新生血管的形成，降低渗透性和组织间隙的压力，增加化疗药物的疗效，进而促进肿瘤的退缩和坏死。如果在接受贝伐单抗治疗时，肿瘤已侵犯至胃肠道的浆膜层，那么后续的贝伐单抗治疗可引起肿瘤坏死改变，也就可能引起胃肠道穿孔。另一方面，贝伐单抗通过对胃肠道血管的抑制作用，导致缺血性胃肠道穿孔。有实验结果显示，在大鼠中使用VEGF抑制剂，可以显著降低小肠绒毛层的血管密度，导致肠壁微小穿孔的发生。此外，贝伐单抗也可以阻碍胃溃疡或肠道憩室的恢复。目前，贝伐单抗引起胃肠道穿孔的确切原因还不清楚。对结肠癌单变量的分析表明，原发肿瘤未切除、贝伐单抗治疗前1个月内曾行结肠镜检查、或既往有局部放疗史等，都可能会增加胃肠道穿孔的风险。研究还表明，贝伐单抗引起的相关胃肠道穿孔与贝伐单抗的剂量有关。当贝伐单抗剂量为每周2.5mg／kg时，其风险比为1．61；而贝伐单抗剂量每周为5 mg／kg时，其风险比为2．67。穿孔风险与肿瘤的分期也有关。结肠癌患者接受贝伐单抗治疗后，胃肠道穿孔的风险最高，风险比为3.1；而转移性结肠癌的风险比为3.68。转移性结肠癌风险比升高的原因可能与肿瘤沿肠道生长的位置、既往肿瘤放疗野的炎症反应、手术或内镜对局部的创伤等有关。 虽然贝伐单抗引起胃肠道穿孔的发生率低，但死亡率较高，应引起临床重视。首先，要确认患者是否存在胃肠道穿孔的高发风险，包括仔细询问患者既往病史中有无溃疡、憩室、放疗史及近期肠镜检查史原发病灶是否切除、是否存在胃肠道梗阻或既往多次手术史；其次，确认患者目前的肿瘤情况，包括了解肿瘤侵及血管壁的程度、腹部转移情况；再次，在使用贝伐单抗过程中，应严密监测，及早发现穿孔相关临床症状。因为穿孔多发生在贝伐单抗治疗的早期，通常是在使用贝伐单抗的前6个月内发生。如果患者一旦被确诊为胃肠道穿孔，应及时进行手术治疗。多数患者不需要手术治疗也无生命危险，但应注意及时给予胃肠减压、静脉营养支持和静脉输注抗生素等治疗。 FDA对贝伐单抗引起的相关胃肠道穿孔的处理中明确提出，肿瘤患者一旦出现胃肠道穿孔，将永久停用贝伐单抗。但是，导致胃肠道穿孔的原因较多，并非都与贝伐单抗相关。多项研究结果表明，单纯化疗者也有胃肠道穿孔反应的发生。所以，对部分患者而言，停用贝伐单抗，就意味着降低了患者的生存获益。因此，如果贝伐单抗确实已给患者带来生存获益，那么在处理好其潜在的风险疾病(如治愈溃疡，切除孤立的肿瘤和单个憩室)后，可以重新开始贝伐单抗的治疗。另外，有研究也表明，降低贝伐单抗的剂量也可以降低穿孔的风险。所以，对于重新开始贝伐单抗治疗的患者，要考虑降低贝伐单抗的剂量。 六、伤口愈合综合征 伤口愈合是一个复杂生物学过程，是由内皮细胞、血小板、凝血机制及新生血管形成等多个因素共同作用完成。VEGF是参与组织修复和伤口愈合的重要因素，而抗VEGF治疗则会阻止新生血管的形成，从而导致术后伤口愈合的延迟以及伤口愈合综合征的发生。与贝伐单抗相关的伤口愈合综合征包括手术愈合伤口的裂开和手术伤口愈合的延迟。转移性结直肠癌的临床试验显示，在贝伐单抗开始治疗前28—60 d内接受过大手术的患者中，术后出血或伤口愈合综合征的发生风险并未见增加。但是，如果患者在手术的同时接受贝伐单抗的治疗，则在大手术后的60 d内，出血或伤口愈合综合征的发生率就会明显升高，发生率达10％～20％。为预防伤口愈合综合征的发生，在术后28 d内，不应开始贝伐单抗的治疗。虽然在停止贝伐单抗治疗与手术之间的最佳时间尚未确认，但是根据贝伐单抗的半衰期(大约20 d)及各项临床研究的数据，推荐贝伐单抗停用5周后再择期手术r川。贝伐单抗使用期间如需进行急诊手术，应详细评价手术可能对患者带来的获益和风险，并严密监测患者术后伤口愈合情况。 七、可逆性后脑白质病综合征 可逆性后脑白质病综合征是由于大脑半球后区脑白质血管源性水肿而引起的一系列临床症状，包括剧烈头痛、呕吐、意识模糊、双眼视力障碍和癫痫发作等，其诱发因素主要为急性血压升高(高血压脑病)、肾脏疾病、免疫抑制药物治疗以及化疗。头颅MRI为重要的诊断方法，其典型的表现为顶枕部白质水肿，T1低密度灶，12高密度灶，皮层灰质有时也会受累。病变大多为双侧，极少数为单侧，一般无明显梗塞病灶。 贝伐单抗引起的可逆性后脑白质病综合征的发生率<0．1％，且文献均为个案报道。引起可逆性后脑白质病综合征的发生机制目前尚不明确，可能与贝伐单抗所致内皮细胞功能障碍、血脑屏障障碍及血管通透性增加有关，但也可能与贝伐单抗导致的高血压和血管痉挛有关。 由于可逆性后脑白质病综合征的临床和影像改变可以完全可逆，而重度后脑白质病综合征可能并发脑出血或脑梗死，因此，早期的诊断和治疗非常重要，一旦明确诊断，应立即停用贝伐单抗，并积极控制血压，大部分患者能完全恢复。 八、充血性心力衰竭 充血性心力衰竭即CTC 2—4级的左心室收缩功能异常。贝伐单抗引起充血性心力衰竭的总发生率为1．7％，绝大部分患者为无症状的左心室射血功能下降。一项针对转移性乳腺癌的Ⅲ期临床研究结果表明，贝伐单抗联合化疗组的3～4级充血性心力衰竭发生率为0.8％，单纯化疗组为O.3％。而在转移性结直肠癌的所有临床试验中，均无发生充血性心力衰竭的报道。分析认为，引起充血性心力衰竭的高危因素有心力衰竭病史、葸环类药物应用史和既往胸部放疗史。据国外研究报道，如果患者在治疗中出现充血性心力衰竭，则应永久停用贝伐单抗。 九、其他不良反应 临床研究报道，贝伐单抗引起的皮疹发生率为34％～46％，表现为头部及后背部的红色丘疹，主要出现在贝伐单抗的输注过程中，无需处理，输注结束后能自行消失。但在所有的Ⅲ期临床研究中，均无类似的报道。 贝伐单抗引起输注过敏反应的发生率<3％，严重输注过敏反应发生率<0．2％。药品说明书建议初次使用时，输注时间应>90 min，第2次输注时间>60 min，如均无过敏反应发生，此后输注时间可缩短为30 min。Reidy等认为，贝伐单抗使用剂量为5 m∥kg时，输注时间>10 min即安全可行。如治疗过程中出现输注过敏反应，应立即停止输注。 对于轻、中度的输注反应，可采取适当的对症和支持治疗；重度反应可能会引起致命的后果，一旦发生，应立即采用肾上腺素、静脉皮质激素和抗组胺药等治疗。 贝伐单抗治疗中还有一些罕见的严重不良反应，包括非穿孔性瘘管形成(食管气管瘘、气管胸腔瘘、胆瘘、阴道瘘及膀胱瘘)、下颌骨坏死、鼻中隔穿孔以及联合酪氨酸激酶抑制剂治疗时可能发生的微血管病溶血性贫血；其他罕见的、非严重不良反应有乏力、疼痛、腹泻、消化不良、口腔炎和厌食等。由于以上不良反应发生率极低，处理原则无特殊性。 迄今为止，全球已有800 000例患者接受过贝伐单抗的治疗。贝伐单抗治疗转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌和转移性肾癌等肿瘤的安全性已经得到多个大型临床研究的证实。总的来说，贝伐单抗引起的相关严重不良反应的发生率较低，但对胃肠道穿孔和动脉血栓等可能致命的不良反应，只要临床选择合适的患者，做好不良反应的预防，就可以有效地避免和减少其发生。高血压和蛋白尿等不良反应可能对贝伐单抗的疗效预测起到一定作用。另外，由于疾病进展是导致晚期结直肠癌患者死亡的首要原因，其影响远远超过药物的不良反应，而贝伐单抗显著的抗肿瘤效果和降低疾病进展风险的益处应该远远大于其不良反应带来的风险。因此，我们应该重视贝伐单抗的不良反应，但也要考虑到贝伐单抗给患者带来的获益，只有充分认识到这类药物的利弊，在临床制定治疗方案时，就不至于产生畏惧心理，而能从容决策。 |
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