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来源：生物探索
这幅图展示了转录因子SREBP、PPAR-α与调控脂肪代谢的生物钟有关联：“后轮”SREBP，直接驱动脂肪的合成，通过“前轮”PPAR-α间接驱动脂肪燃烧的同步变化；小鼠手中的“水瓶”中含有一个PPAR-α的激动配体，负责增加PPAR-α的驱动力。图片来源：Annie Spikes, Dongyin Guan and Mitchell A. Lazar, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania; Cell 7月26日，来自于宾夕法尼亚大学Perelman医学院的科学家们在《Cell》期刊在线发表了这一篇题为“Diet-Induced Circadian Enhancer Remodeling Synchronizes Opposing Hepatic Lipid Metabolic Processes”的研究。 他们发现，随着肝脏脂肪含量的增加，身体燃烧脂肪的能力也会上调。而且，这些相反的生理过程会在每天下午5点达到峰值。这意味着，暴饮暴食、生物钟、肝脏脂肪累积之间存在一种意料之外的联系。
肥胖、生物钟 “我们知道，肥胖会导致脂肪在肝脏中累积，从而导致炎症甚至于增加肝炎、肝衰竭、肝癌风险。”Peen糖尿病、肥胖和新陈代谢研究所主任 Mitchell Lazar表示，“这背后关联着巨大的健康问题。” 尽管全球有10亿人受到营养不良的不利影响，但是依然有10亿人因为摄入过多的热量，即“营养过剩”而导致肥胖和其他代谢紊乱，包括2型糖尿病、心血管疾病、脂肪肝、高血压和艾滋。 脂肪产生和燃烧所遵循的生物钟是一个约24小时的生理循环过程。在分子水平中，这些循环涉及到生物钟核心蛋白（在身体几乎所有细胞都有表达）的调控回路。这一节律通过整合环境刺激、遗传信息，以一种组织特有的方式控制基因有节奏的表达。 营养过剩会破坏生物钟，进而影响代谢紊乱。了解影响昼夜节律与代谢紊乱之间关联的机制，对于制定治疗肥胖相关疾病对策很有必要。 饮食引发的肥胖会重塑肝脏生物钟 “我们推测，饮食诱导的生物钟变化（反对脂肪代谢过程）是为了应对营养过剩，确保脂肪燃烧率超过脂肪累积率。”第一作者Dongyin Guan博士表示道。 这一24小时的生物钟为“时间疗法”的可行性提供了思路——在药物最有效、耐受最强的时间用药，提高疗效、减少毒性。研究团队发现，脂肪燃烧的节律是由PPAR-α蛋白所调控的。 而且，PPAR-α蛋白的激活依赖于SREBP1蛋白，后者直接负责脂肪的合成。这意味着，当“营养过度”引发脂肪堆积时，生物钟会努力驱动脂肪消耗。
图片来源：Cell 应用价值 PPAR-α是一种贝特类药物（一类降甘油三酯和降胆固醇药物）的作用靶标。下午5点左右，肝脏中的PPAR-α蛋白含量达到峰值。Mitchell Lazar好奇，当PPAR-α蛋白达到最高水平时，靶向PPAR-α的短效药物是否有好处？ 他们发现，相比于早晨，一种短效的PPAR-α药物在下午给药更能减少肝脏脂肪累积，这类似于他汀类药物（降胆固醇药物）在就寝时间服用一样。 “我们的结果支持，由于PPAR-α节律，在特定的时间降低肝脏、血液脂肪水平的药物可能更有效。” Lazar表示，“遵循这一原则更容易治疗肝脏代谢类疾病，从而让患者受益更大。” 责编：风铃 参考资料： Fat production and burning are synchronized in livers of mice with obesity
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参考文献
我要补充文献
 Diet-Induced Circadian Enhancer Remodeling Synchronizes Opposing Hepatic Lipid Metabolic ProcessesOvernutrition disrupts circadian metabolic rhythms by mechanisms that are not well understood. Here, we show that diet-induced obesity (DIO) causes massive remodeling of circadian enhancer activity in mouse liver, triggering synchronous high-amplitude circadian rhythms of both fatty acid (FA) synthesis and oxidation. SREBP expression was rhythmically induced by DIO, leading to circadian FA synthesis and, surprisingly, FA oxidation (FAO). DIO similarly caused a high-amplitude circadian rhythm of PPARα, which was also required for FAO. Provision of a pharmacological activator of PPARα abrogated the requirement of SREBP for FAO (but not FA synthesis), suggesting that SREBP indirectly controls FAO via production of endogenous PPARα ligands. The high-amplitude rhythm of PPARα imparted time-of-day-dependent responsiveness to lipid-lowering drugs. Thus, acquisition of rhythmicity for non-core clock components PPARα and SREBP1 remodels metabolic gene transcription in response to overnutrition and enables a chronopharmacological approach to metabolic disorders. 展开共有 0 条评论 还没有人评论，赶快抢个沙发 |
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