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BENEFIT研究历时4年发表于《柳叶刀.呼吸病》杂志，影响因子21.5分，成为近期关注的焦点。2018 CTONG（中国胸部肿瘤研究协作组）年会上，主要研究者中国医学科学院肿瘤医院王洁教授，CTONG创始人广东省人民医院吴一龙教授，吉林省肿瘤医院程颖教授和南京军区总医院宋勇教授针对该研究接受了访谈。大家一致认为，BENEFIT临床研究首次证实了采用外周血ctDNA检测EGFR突变指导晚期NSCLC一线EGFR-TKI治疗决策的可行性。同时BENEFIT研究提示，治疗第8周EGFR突变未清除，及伴发其他驱动基因改变的EGFR敏感突变患者EGFR-TKI治疗效果欠佳，为EGFR突变肺癌未来精细化管理的探索奠定了基础。 蔡修宇教授：各位肿瘤资讯的观众朋友们大家好，我们正在第八届CTONG大会的现场，今天我们非常荣幸邀请到国内知名的肺癌专家来一起解读BENEFIT研究。BENEFIT研究近期在《柳叶刀.呼吸病》杂志发表，引起了肿瘤学界的广泛关注，首先我们请王洁教授先介绍一下这个研究的历程及其重要的研究成果。 王洁教授：BENEFIT研究2014年启动，至今年在线发表历时4年。液体活检在近10年一直是肿瘤界的热点话题之一。追溯至2009年，我们团队第一个ctDNA检测EGFR突变的研究发表于JCO （journal of clinical oncology），由于当时数据有限，大家对液体活检还有诸多质疑。于是，我们团队继续将研究方向定位于ctDNA（circulating tumor DNA），在循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）的驱动基因检测和单细胞测序方面，开展了一些工作，但是局限性在于这些研究都是回顾性的数据分析。2010年，我们与国内肺癌专家们包括吴一龙教授，程颖教授等一起探讨，普遍认为目前仍缺乏一个前瞻的数据来支持液体活检为基础的EGFR突变指导EGFR-TKI（Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor）临床治疗的决策，同时回答回顾性数据没有明确的问题。因此，前瞻性验证的BENEFIT研究应运而生，并得到阿斯利康公司的大力支持。BENEFIT研究作为CTONG一项重点研究，也得到了CTONG的大力支持。CTONG的15个肺癌中心参与了BENEFIT研究，在研究的管理上，非常感谢CTONG的周清教授及黄惠芬老师等付出的辛苦劳动。 BENEFIT研究采用ddPCR方法检测筛选ctDNA中EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，接受一线吉非替尼治疗，主要终点和次要终点包括ORR, PFS，组织和ctDNA EGFR检测一致性等等。而探索性的终点包括EGFR-TKI通路敏感耐药的基因，同时通过探索这些基因的动态改变，找到规律指导后续治疗。最近发表的数据是其中一部分，也是最主要的部分。主要结论就是ctDNA为基础的EGFR突变检测可指导吉非替尼的一线治疗，中位的客观缓解率，中位PFS（无病进展生存时间progression free survival）和刚刚得到的中位OS（总生存overall survival）的数据均与组织学检测指导的临床研究结果一致。因此，在没有组织标本的时候，ctDNA 为基础的EGFR突变检测可以指导我们进行临床治疗决策。 第二个重要发现是，BENEFIT研究提示在治疗至2周期时外周血中EGFR突变是否清除与整体的PFS相关，同之前的几个研究结果类似，但BENEFIT研究是一个前瞻性的研究显示，EGFR突变如果在第8周清除则PFS更优。EGFR突变在8周未清除的病人外周血进一步NGS分析提示异质性较强，这可能为未来我们在EGFR突变患者的精细化管理提供一些依据，我们可以依据这些观察到的结果设计一些临床研究，进一步为8周EGFR突变不清除的这部分患者提供治疗依据。 BENEFIT研究现在还有一些动态检测和基因变化的数据在总结中，其中有一些非常有意思的发现。所以后面我们还会陆陆续续的报道。所有这些数据可以对我们未来精细化的管理EGFR突变的患者提供一些信息和进一步研究的思路。其中一个研究思路就是我们可以把组织或血液阳性以及血液组织双阳性的患者均纳入治疗，或许能够回答不同人群中EGFR-TKI的治疗效果。另外，EGFR突变合并不同驱动基因及抑癌基因变异亚组中的样本量仍较小，是我们未来设计临床研究时需要关注的问题。 蔡修宇教授：谢谢王洁教授的介绍，大家知道BENEFIT研究也是CTONG的土壤培养出来的硕果，针对这个组织的缔造者吴一龙教授，我们也准备了两个问题。第一个您觉得， CTONG在八年前经您倡议成立，已经在中国临床肿瘤界产出诸多研究成果，其先进性是走在各个瘤种前列的，请问您对未来中国临床肿瘤研究包括CTONG未来的研究发展有什么好的建议和期待？第二个问题是：针对BENEFIT研究的结果，EGFR动态的监测目前是不是可以指导临床实践，以及未来有没有可能改变临床实践。 吴一龙教授：谢谢蔡教授的提问，刚才王洁教授已经把BENEFIT研究的来龙去脉给大家讲的非常清楚。BENEFIT研究是在CTONG平台上做的， CTONG在研究的整体安排上提供了一个非常好的支持。我对CTONG这个平台的要求，实际上非常简单，就是说要让所有CTONG的成员在这个组织里高高兴兴的做好他喜欢做的事情，这就是我们的目的。围绕这个目的我们采取相应的工作来为所有的PI（principle investigator主要研究者）服务。比如像当年BENEFIT启动的时候，资金流怎么做等，很多都是困扰我们临床医生的问题。有了CTONG这个平台，这些事情能够很好的安排。所以这是它取得成功的一个重要的保障。但是我觉得所有的临床试验，最关键的不是一个平台，平台只是支撑，最关键的是每一个临床实验它有非常好的Idea，这个Idea是由卓越的科学性来支持，这种科学性来自临床急需解决的问题，所以每个好的设计都要有这三个前提：科学性，可行性，满足临床需求。有了这三个前提，我们后面的工作才能做的好。BENEFIT研究当时王教授提出来，我觉得它确实满足了我们这样的三点要求。大家知道我们在所有的肺癌研究里面，最大的临床实践问题就是组织不容易获得，不容易获得我们必须找其它的替代品，这就是我们的研究亟待去解决的临床问题。一个研究并非我们想怎么做就怎么样，而是因为前期的结果已经告诉我们，ctDNA是可行的，包括我们王洁教授自己的研究成果，也包括后来我们的研究结果，就是科学的基础。有了这些基础之后，我们提出来这个idea。当年在讨论的时候，我不知道王洁教授还是否记得，争议最大的就是：单纯用血液来做突变检测够不够？可不可行？一派的意见说仅血液检测不够，不足以做这件事，另一派认为说这是OK的，非常前瞻性和超前的。最后我们讨论的结果是没问题研究是可行的，但我们留了一个伏笔，就是我们同时要拿组织回过头来进行印证。因此，就是在争论之中，我们把科学性补足了，这就是CTONG在设计临床研究时我们集体的力量，大家一起讨论把研究做出来。 BENEFIT研究我认为意义非常重大，第一点研究非常的清楚告诉我们今天仅依靠ctDNA做筛选让患者接受EGFR-TKI治疗，患者取得了跟组织预测同样的疗效，这是第一点的意义。第二点的意义，就是在治疗过程之中，如何明确哪一类患者尤其需要我们提早干预，哪类病人不需要干预，提示了下一步非常好的探索方向。所以这是第二个意义，提出了未来的研究方向，像王洁教授今天在大会上提出来的，未来我们也应该在这个基础上进一步探索，特别对于共存其他驱动基因或抑癌基因突变的病人，我们未来应该如何来治疗？所以，我觉得BENEFIT诠释了整体临床试验设计的合理性和科学性，解决了临床急需的问题，同时提出一些新的研究方向，我认为这三点就是BENEFIT研究最大的特点。 蔡修宇教授：谢谢吴院长，程颖院长我知道您是BENEFIT研究入组第一名的参加单位，同时很多其他临床研究您的团队都是入组排在前列的。我们知道BENEFIT，顾名思义，“谁可以从EGFR-TKI一线治疗获益”。那么，对于这样的问题您的答案是什么？您觉得这个研究是不是可以指导我们筛选病人从一线EGFR-TKI治疗获益，或者选出需要采取联合治疗的模式，加上化疗或者是说其它的治疗。 程颖教授：谢谢蔡教授的问题。BENEFIT这个研究在CTONG的代号就是1405，代表这个研究是在2014年开始启动的，我们现在回过头来再看这样的研究设计的时候，真的会觉得非常能够契合到我们对EGFR-TKI认识的状态。因为我们这个研究的设计的初衷是明确外周血ctDNA能否跟组织相匹配，或者能否替代组织成为检测标准。这个研究除了解决这样的问题之外，个人觉得NGS检测结果也值得关注。因为我本人一直在做联合治疗，就是吉非替尼联合培美曲塞，2016年在JCO发表文章的时候，感觉是孤军奋战，也是孤掌难鸣，很多人提出非常多的质疑。那时候好多人在问应该什么时候，选择什么样的病人，进行联合。经过几年的过程，其实我们慢慢在了解联合治疗时机的选择，包括BENEFIT研究回答了这个问题，告诉我们什么样的病人适合联合治疗。另外它在未来治疗的策略上，或者全程管理上给我们回答了一个非常好的问题。BENEFIT研究的NGS检测包括168个基因，检测结果跟目前国际上正在做的一些复合突变的比例（13.4%）比较一致，而且也看到这种复合性突变它的疗效不佳。对于单纯EGFR敏感突变的患者中位PFS可以达到13.2个月，整体来说9个月，而存在复合突变的患者PFS仅有4.7个月，这是本研究最重要的价值和意义所在。另外，谈到血液NGS检测对未来的指导作用，下午我还有个讲课，除了我自己对JIMIT进一步深层次的思考之外，其实也在看了很多这样的研究之后，发现联合治疗真的成为我们目前现在的一个选择，我最后总结的时候说是联合治疗是一个类似无奈之举的策略，包括复合突变的联合治疗策略，包括在免疫治疗的联合策略等，因为虽然我们希望免疫治疗能够靶向特定的人群，但其真正获益人群仍较有限。因此，唯有联合治疗，才有可能扩大战果，增加免疫治疗的疗效。在这种状态下，我认为NGS的意义非常重大。我们团队在TKI通路上参与的研究很多，包括一代的EGFR-TKI、二代的阿法替尼以及达克替尼，还有三代奥希替尼的FLAURA研究我们也是入了全球第二。然后我们有自己的探索化疗和TKI联合的JMIT研究，还有吴院长做的A T（Avastin联合Tarceva）研究等。我们最近也把所有的这些病人的组织和血液，重新做了一个整体的NGS检测。这个检测可能除了回答我们目前的，复合突变是不是疗效不好之外，我们想看一下二代、三代，包括A T联合化疗这种模式是不是在这种复合突变的患者中会更好，或者探讨其不同的耐药机制，或者更深层次的探索。比如说，EGFR突变清除的问题，一部分患者出现，一部分患者仍存在EGFR突变，我们希望能进一步通过研究明确为何会有这种差异或者探讨深层次机制、及其与治疗策略的相关性等。我们现在的研究设计已全部完成，我们也会根据我们目前拿到的数据进一步完善，期望找到更有价值、更有意义的线索，为我们未来在全程管理或者说联合治疗的探索道路上，或者耐药机制的探索方面提供的一些有价值的信息来做我们未来下一个研究的设计。 蔡修宇教授：谢谢程院长，王洁教授的BENEFIT研究恰恰回答了程院长之前JMIT研究的很多的问题，或许治疗8周无EGFR清除或者是合并有其它驱动基因变异的患者是否更适合JMIT模式的治疗。最后一个问题请教宋勇教授，请谈一下您对目前国内的ctDNA检测的现状的看法，您觉得在BENEFIT研究的基础上，未来我们还可以做哪些更多的研究？ 宋勇教授：应该说BENEFIT研究给了我们一个全新的视野，让我们对ctDNA检测在临床实践的应用有很好的正见，相信ctDNA将来会在指南或者共识里面会有非常重要的地位。关于ctDNA检测在国内的现状，大概是这两个方面，一方面单基因或少数基因的检测平台，如super-ARMS，ddPCR，COBAS以及BEAM等，但总体上讲在中国目前的检测中，主要还是super-ARMS和ddPCR，因为其他两个检测技术，可能因为硬件和技术的限制，并未在中国普及。第二个方面是NGS，NGS从这几年的情况来看，呈现出一种不断发展、不断受到重视的趋势。总体上，我个人认为我们应该很好的把这两种平台都在现阶段应用好，因为单基因平台有它的优势，第一它的检测的敏感性相对会高一些，第二检测费用也会低一些，更契合我们的临床需求。NGS我觉得它的高通量，能够根据多个基因间的相互关系做出一些分析是它的优势。但是价格高包括周期长是目前限制它广泛应用的因素。总体上讲，未来的ctDNA的检测技术应该得到更好的应用，或者说越走越好。新技术除了ctDNA以外，我想基于ctRNA检测的技术也在发展。另外，中国现在尽管有很多检测公司，技术在不断的成熟和完善，但实际上对结果的精准解读还存在问题，包括临床医生对这些结果的认知还有待提高。BENEFIT带了一个好头，个人认为我们应该在BENEFIT的基础发现更多证据，基于ctDNA 的研究回答更多的问题，在这个基础上有更多的循证医学证据来让检测技术能够走进临床。 谈到未来，我们对ctDNA在晚期肺癌的意义已经有了很好的认识和应用，将来我觉得应该往早期，比如更好的做筛查等方面努力。甚至ctDNA水平的诊断的研究也是应该去做的。还有在外科手术以后，微小残留病灶的检测，这是预测复发和转移的非常重要的一个方向。总之，ctDNA检测领域在临床实践中的应用大有可为。谢谢。 蔡修宇教授：今天的采访就到这里。总结一下BENEFIT的两重含义： 第一：BENEFIT告诉我们如何区分Stupid（愚蠢）和Smart（聪明）的肺癌。BENEFIT研究帮助我们识别哪部分患者的肿瘤是聪明的肿瘤，对于这部分聪明的肿瘤，我们需要更好的精细化全程管理。 第二个BENEFIT是在CTONG这个平台里，每个人都可以BENEFIT，是一个双赢的合作模式，这样的合作模式可以结出更多的硕果，也希望在各位肺癌大家的带领下，更多人可以从CTONG这种模式受益，谢谢大家。 |
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