【JTO】一文掌握少见和常见EGFR突变肺癌

张曲霞 2018-08-16

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【百字文摘】

EGFR突变超过200种，分为常见突变和少见突变。少见突变约占10%，需明确少见突变的预后和预测价值。来自美国范德堡大学肿瘤科Emily Castellanos对少见和常见突变进行综述，分析不同EGFR TKIs对少见和常见突变的疗效。

EGFR TKI发展简史

EGFR是NSCLC最常见突变基因，10%高加索人及50%亚洲病人突变阳性。突变发生在EGFR基因外显子18~21。

一代TKI吉非替尼和厄洛替尼上市早于EGFR基因突变的发现，主要用于非选择人群。

据BR21的研究，美国FDA批准厄洛替尼用于一线化疗进展NSCLC，较安慰剂显著提高总生存期（OS 6.7个月对比4.7个月）和有效率（8.9%对比＜1%），肿瘤相关疼痛、咳嗽和呼吸困难得到改善。而类似的ISEL研究，因吉非替尼只是改善至治疗失败时间（TTF）却未改善OS，未获得FDA批准。这些研究都在分子检测前完成，发现具有女性、不吸烟或轻度吸烟、亚裔和腺癌临床特征的病人有效率高、生存时间长。据临床特征纳入病人的IPASS研究，发现EGFR突变与TKI疗效关系，后续研究证明EGFR突变是TKI最重要的疗效预测因子。

据LUX-LUNG3、6两项研究，FDA批准二代EGFR TKI阿法替尼治疗19缺失或L858R点突变的NSCLC。一代、二代共三个TKI药物，PFS波动在9.2~16.4个月，但因化疗后TKI交叉，OS无明显改善。

EGFR常见突变

19外显子缺失和L858R点突变占80%~90%，厄洛替尼和吉非替尼对这两个位点疗效差异不大。在一代TKI中，较L858R点突变，19外显子缺失有改善趋势，但该差异未转化OS的不同。OPTIMAL、ENSURE研究，厄洛替尼改善19外显子缺失PFS较L858R点突变更明显。

几项有关阿法替尼研究，分析了常见和少见突变。LUX-LUNG2研究纳入患者129例，常见突变和少见突变有效率分别为61%和39%，PFS分别为13.7个月和3.7个月。LUX-LUNG3、6研究综合分析阿法替尼较化疗PFS改善而OS未改善，而预设亚组19外显子缺失OS显著改善（LUX-LUNG3：OS33.3个月对比21.1个月，HR0.54,P=0.0015；LUX-LUNG6：OS31.4个月和18.4个月，HR0.64，P=0.023），而在L858R点突变未看到这种现象。

纳入7项研究1649例患者meta分析变类型对PFS影响，其中872例含19外显子缺失，686例含L858R点突变，19外显子缺失较L858R点突变PFS获益增加50%（p＜0.001）。

EGFR少见突变

多数TKI临床研究或排除少见突变，或单纯分为常见和少见突变，少见突变的临床随机数据很少。但从各种病例报道、回顾性研究和合并分析中，可看到少见突变的生物学行为和对治疗反应。少见突变发生率和对一代、二代和三代EGFR TKI的有效率见表1，少见突变临床研究汇总见表2。总体来说，除外20外显子突变，18、19和21突变对TKI敏感。

表1：EGFR突变类型、发生率及EGFR TKI有效性

++++：强抑制、++

+：中度抑制、+：轻度抑制、—：无抑制

表2：EGFR TKI治疗少见突变临床研究汇总

少见突变对TKI有效率低于常见突变，但需要个体分析。18外显子突变对 TKI治疗敏感，最常见的是G719X突变，其次E709X突变。G719X较EGFR野生型突变增加EGFR活性10倍，但体外细胞系研究中对吉非替尼敏感性低于L858R突变，TKI治疗G719X突变有效。阿法替尼治疗18外显子缺失（E709X）中位TT12.2个月，而一代TKI或化疗治疗10例G719X患者，中位TTF仅为2.6个月，有趣的是，18外显子共突变病人TKI疗效好于单点突变者。回顾LUX-LUNG2、3和6研究，838例病人中100例（12%）为少见突变，16例为L861Q突变，阿法替尼有效率56.3%，PFS和OS为8.2个月和17.1个月。对其他发生率＜0.5%突变，如19外显子插入、18~25外显子激酶区复制和基因重排，有病例报道对TKI有效。尽管EGFR和RAD51基因重排，或与富嘌呤元素相关蛋白（PURB）结合体外实验有效，但近期发现靶向治疗疗效不佳。S768I在研究中有效率低，但阿法替尼治疗PFS可达14.7个月，中位OS未报到。

尽管EGFR存在突变，但对TKI耐药是临床一大挑战。20外显子突变率约2%，尽管与常见EGFR特征类似（女性，亚洲人和未吸烟），多项研究证实该突变点对KI原发耐药，有效率10%，PFS月2.5个月。尽管20外显子突变激活EGFR，但与常见敏感EGFR突变不同，激活EGFR未增加受体与TKI结合力。但注意的是，A763_Y764insFQEA对TKI有效。

T790M突变是TKI最常见获得性耐药机制。原发T790M突变率低，检测技术不同，发生率0.32%~79%。较19外显子缺失，L858R点突变更容易出现T790M突变，这可能也是19外显子缺失PFS更长的原因。一项三代TKI获得性耐药研究，在T790M基础上出现C7797S，细胞系研究发现顺式构象时一代联合三代TKI有效。

结论

EGFR突变NSCLC是一组异质性疾病，不同突变亚型 TKI治疗疗效不同。19外显子缺失和L858R点突变存在差异，TKI治疗后2种突变表现出不同生物学行为，仅可改善19外显子缺失的结局。少见突变约占10%~20%，异质性更强。基线T790M突变或20外显子插入的病人原发耐药。随着越来越多的突变类型被发现，发展综合动态数据引导的工具来帮助临床决策。