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来源于明玥妇科内分泌学习群
明玥团队山东中医药高等专科学校刘志宏整理
云闲秋忙问：
克龄蒙、芬吗通是避孕药吗？有避孕作用吗？它们和低剂量复方口服避孕药有什么区别？
山西省太原市妇幼保健院李艳老师答：
首先我们来了解复方短效口服避孕药相关问题。复方短效口服避孕药使用已经五十多年历史了，期间不断发展，主要体现在3个方面：降低雌激素含量，以减少不良反应；开发不同类型的高活性的孕激素；改变给药方案。复方短效口服避孕药是含有雌激素和孕激素的复方制剂，而低剂量即炔雌醇小于或等于35微克的复方短效口服避孕药，是世界卫生组织WHO
推荐使用的避孕药。目前大量的基础和临床研究证实，低剂量复方短效口服避孕药除了避孕效果显著外，健康获益也远远大于其可能存在的风险。低剂量复方短效口服避孕药是由雌激素和孕激素组成的，但是是以孕激素活性为最强的。它的雌激素大部分是炔雌醇，而在国外，还有天然的雌激素，如戊酸雌二醇、17β-雌二醇等。它是以孕激素不同而不同的。第一代孕激素是：炔诺酮、甲地孕酮，这一代孕激素的雄激素活性比较强，现已少用。第二代孕激素是左炔诺孕酮，也是曼月乐中的成分。第三代孕激素包括去氧孕烯，这是妈富隆和美欣乐里面的成分，孕二烯酮这是敏定偶中的孕激素成分，第三代孕激素与第一代孕激素相比，其抑制排卵的作用更强，且雄激素作用已经非常微弱了。现在还有新一代孕激素屈螺酮，这是优思明和优思悦中的孕激素成分，除了具有孕激素活性以外，还有抗雄激素活性及抗盐皮质激素活性，可以有效控制体重、降低血压等作用。
复方短效口服避孕药中，避孕作用主要是以孕激素为主的。孕激素可以抑制LH、抑制排卵；使宫颈黏液变黏稠；抑制子宫内膜生长。雌激素起辅助作用，可以抑制FSH、协同抑制排卵；支持子宫内膜，防止孕激素突破性出血；通过增加孕激素受体来增加孕激素的活性。
复方短效口服避孕药50多年的使用中，雌激素使用剂量越来越小，由最初1960年炔雌醇甲醚150μg，一直到1988年研发的美欣乐，炔雌醇是20μg，目前新研发的优思悦也是20μg，其余的炔雌醇大部分为30μg，达英是35μg。目前我国临床上使用的多为低剂量复方短效口服避孕药，其中炔雌醇剂量小于或等于35μg，如妈富隆、优思明、达英等。
为什么雌激素剂量越来越小呢？这是因为炔雌醇虽然易于吸收、活性强，可以降低低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，但是却可以使1/3的患者甘油三酯升高。它还有其他副作用：比如恶心、乳房触痛、头疼、水钠潴留等，但是最大的危害是血栓的风险，所以其剂量越来越低。
那为什么复方口服避孕药不去除雌激素，单用孕激素作为口服避孕药呢？要想回答这个问题，我们需要来回顾雌激素在避孕药中作用机制：
1可以协同孕激素来抑制性腺轴，抑制卵泡发育，从而抑制排卵，达到避孕的目的，如果正确使用，避孕效果可达到99%。
2可以通过增加孕激素受体来增加孕激素的活性。
3减少单用孕激素时不规则出血的发生，因为长期使用孕激素可以使子宫内膜腺体萎缩、间质蜕膜化，雌激素不能维持子宫内膜的完整性，导致孕激素突破性出血。为了减少突破性出血的发生，需要加入雌激素。
正因为复方短效口服避孕药中雌激素有这么多的作用，所以避孕药中的雌激素剂量只能越来越少，但是不能去除。而如果单用孕激素作为避孕药，使用中不规则出血发生率高（孕激素突破性出血）；避孕效果不及复方短效口服避孕药，在使用时有40%的妇女仍有排卵，这是因为单用孕激素作为避孕药的剂量明显小于复方口服避孕药中孕激素剂量；使用过程中，容易形成卵巢囊肿。
低剂量复方口服避孕药中雌孕激素均为高效的激素，所以能抑制性腺轴，抑制卵泡发育，从而达到避孕的效果，正因为避孕药的雌激素和孕激素有这么高效，所以它有很多避孕以外的作用，比如说可以治疗异常子宫出血，治疗原发性痛经、月经过多及多囊卵巢综合征等疾病，预防乳腺良性囊肿、卵巢功能性囊肿的发生，预防宫外孕等等。
世界卫生组织WHO关于低剂量即炔雌醇小于或等于35μg的复方短效口服避孕药使用方法分级分为四级：
1级，使用这种避孕方法没有任何的限制。
2级，使用这种避孕方法益处大于风险。
3级，使用这种避孕方法风险大于益处。
4级，使用这种避孕方法存在不可接受的健康风险。
我们来记住一些常见1级使用情况：年龄范围从月经初潮至40岁、BMI＜30、良性乳腺疾病、良性卵巢肿瘤、子宫肌瘤、盆腔炎性疾病、子宫内膜异位症、严重痛经、宫外孕史、静脉曲张、甲状腺疾病、结核病、妊娠滋养细胞疾病等。这些都是1级避孕药适用的常见情况，也就是说使用时没有任何限制。
下面我们来了解低剂量复方短效口服避孕药降低雄激素及转化子宫内膜的机理：睾酮入血以后19%与白蛋白相结合，80%与性激素结合球蛋白相结合，游离的只有1%，而游离的雄激素具有活性，结合的雄激素没有活性，复方短效口服避孕药中，炔雌醇可以使性激素结合球蛋白升高，从而使游离的雄激素减少；复方口服避孕药所含的为高效的雌孕激素，故可以抑制性腺轴，抑制卵泡发育，降低LH，因为卵泡膜细胞在LH作用下生成雄激素，雄激素进入颗粒细胞，FSH促进芳香化酶活性，将雄激素转化为雌激素，这就是两细胞-两促性腺激素学说，所以使用复方短效口服避孕药将LH降低后，雄激素也降低了；另外使用避孕药还可通过减少孕烯醇酮或直接影响促肾上腺皮质激素的释放，抑制肾上腺来源的雄激素的生成。复方短效口服避孕药虽然含有雌激素及孕激素，但是是以孕激素活性为最强，所以也可以充分转化子宫内膜。故对有高雄激素的患者使用复方短效口服避孕药既可降低雄激素，又可保护子宫内膜。
大家一定要明白，我们目前常用的低剂量复方短效口服避孕药，达英、优思明、妈富隆都有以上作用，也就是说它们都能降低雄激素同时又可保护子宫内膜，所以都可以用于多囊卵巢综合征的治疗。
下面我们具体来了解临床中常见的这三种低剂量复方短效口服避孕药：
1达英-35：达英-35是炔雌醇35μg +环丙孕酮2mg，其孕激素成分是环丙孕酮，环丙孕酮是抗雄活性最强的孕激素，它通过多种环节来降低雄激素，有效改善高雄的症状和体征。所以常用于治疗多囊卵巢综合征。
2优思明：优思明是炔雌醇30μg +3mg的屈螺酮组成，其孕激素成分为屈螺酮。屈螺酮的特点：具有抗雄激素的活性，但抗雄激素活性仅为环丙孕酮的1/3。具有抗盐皮质激素的作用，能够防止水钠在体内潴留，可以有效控制体重和血压。
3妈富隆：妈富隆是炔雌醇30μg +去氧孕烯0.15mg，而达英-35中环丙孕酮是2mg，优思明中的屈螺酮是3mg，从中可以看出去氧孕烯是一个非常高效的孕激素。
这3种低剂量复方短效口服避孕药都可以治疗多囊卵巢综合征，都可以调整月经周期，保护子宫内膜。
现在要明确一个问题，复方短效口服避孕药为什么常在月经5天之内使用呢？这是因为复方短效口服避孕药是雌孕激素复方制剂，其雌孕激素都是非常高效的，可以抑制性腺轴，抑制卵泡的发育，达到避孕的效果。其说明书明确指出，如果要达到理想的避孕效果，需要在月经第1天开始服用，那么为什么临床上我们多在月经第5天服用呢？因为避孕药大多是21片，如果月经第1天服用，月经周期大概25天，这样月经周期就变短了，而如果在第5天服用,
月经周期大概为30天，这样比较符合常规。
说明书上明确指出，如果要第5天服用，需要在月经前7天采用屏障避孕法。因为复方短效口服避孕药避孕的最主要作用是抑制性腺轴，抑制卵泡的发育，而在月经第1天时，此时卵泡发育是最小的，使用复方短效口服避孕药，抑制卵泡发育效果最好，避孕效果可以达到99%。以后随着卵泡逐渐长大，复方口服避孕药抑制卵泡生长的效果越来越差，在月经前5天使用，此时卵泡一般发育的比较小，可以达到抑制卵泡发育，抑制排卵，达到避孕作用。
如果在月经第5天以后使用（对于月经周期正常的患者），因为此时卵泡均已长大（据有关研究月经第7天时就有25%的妇女卵泡已经达到1.0cm以上），抑制卵泡发育效果极差，避孕效果也不佳。
我们再来谈一下克龄蒙与芬吗通。在这之前，先来了解排卵障碍的分类。世界卫生组织WHO把排卵障碍分为三型（需要排除妊娠、性发育异常、下生殖道及子宫性闭经）：
I
型：内源性促性腺激素降低，雌激素水平极低，其中也包括FSH,LH
正常，但雌激素很低，为中枢性闭经，也有的专家把其称为非高促性腺激素性闭经，即此型包括低促性腺激素性闭经及中枢性闭经，孕激素试验阴性即无撤退性出血；
II
型：促性腺激素水平正常或升高，但有一定内源性雌激素，此型多见于多囊卵巢综合症，卵巢储备功能降低，甲状腺功能异常等疾病导致的排卵障碍，此型孕激素试验阳性即撤退后有出血；
III
型：高促性腺激素性腺功能低下，其包括卵巢早衰及绝经。此型孕激素试验阴性即无撤退性出血。
其中，I型和III型排卵障碍的患者为低雌激素性闭经，此时患者缺乏了生理剂量的雌激素，因为雌激素低，就不能诱发排卵，故同时也缺乏孕激素，需要行雌孕激素补充治疗，也就是人工周期。人工周期包括雌孕激素周期序贯和雌孕激素连续序贯治疗。
下面来具体分析克龄蒙与芬吗通。
克龄蒙：克龄蒙为雌孕激素周期序贯治疗的复方制剂。克龄蒙前11天为戊酸雌二醇2mg，后10天戊酸雌二醇2mg，同时加用醋酸环丙孕酮1mg。为什么要设计成这种方案呢？大家都知道雌激素在接近排卵期和黄体期各有一个高峰，而孕激素在黄体期有一个高峰，克龄蒙正是模拟女性自然生理周期的激素变化过程而制作的。
雌激素成分：戊酸雌二醇2mg，可看做天然雌激素，此剂量不会抑制卵泡的发育，而复方口服避孕药中的雌激素为炔雌醇30-35ug，效能要远大于戊酸雌二醇；
孕激素成分：醋酸环丙孕酮1mg。理论上讲醋酸环丙孕酮1mg(环丙孕酮抑制排卵的剂量为1mg)，这个剂量是可以抑制排卵，抑制卵泡发育的，但是大家要明白，我们在使用克龄蒙时，往往是在停药7天使用，或者在月经第5天开始使用，此时，如果患者此月偶有排卵，到使用环丙孕酮时，卵泡也已经长大甚至发生了排卵，所以在使用时一般不会起到抑制排卵的作用。
而在同样含有环丙孕酮的复方口服避孕药达英-35中：1.它的环丙孕酮为2mg，抑制排卵更强；
2.达英中还含有高效的炔雌醇，两者共同作用，起到有效的避孕效果；
3.达英往往是在月经的第5天之内服用，此时卵泡很小，能够很好的起到抑制卵泡发育的作用。
芬吗通：芬吗通为雌孕激素连续序贯方案的复方制剂，它的成分是前14天17β-雌二醇，后14天17β-雌二醇同时加用地屈孕酮10mg。它有2种剂型，17β-雌二醇1mg及2mg，它也是模拟女性自然生理周期的激素变化过程而制作的。
雌激素成分：17β-雌二醇1-2mg，属于天然雌激素，此剂量不会抑制卵泡的发育；
孕激素成分：地屈孕酮10mg。理论上讲，地屈孕酮只有大于30mg，才能起到抑制排卵的作用。所以10mg的地屈孕酮是不会对卵泡产生抑制作用的。
从中可以看出克龄蒙，芬吗通不是避孕药，也没有避孕的作用。
同时大家要明白，芬吗通，克龄蒙往往是用在I型和III型排卵障碍疾病中，而这两型排卵障碍的患者为低雌激素性闭经，本身就没有卵泡发育，也就不存在抑制卵泡发育的情况。对于偶有卵泡发育的患者，通过以上讲解，在使用中也是不会影响排卵的。
总的来说，克龄蒙，芬吗通为天然雌激素及接近天然的孕激素组成，剂量低，所以不能抑制性腺轴，不能抑制卵泡发育，没有避孕的作用，常用于低雌激素性闭经患者即I型和III型排卵障碍的治疗，因为激素治疗原则要求使用有效的较低剂量的激素。
而复方口服避孕药为人工合成的高效的雌孕激素，所以能抑制性腺轴，抑制排卵，而且每片药均含有炔雌醇及高效的孕激素，正因为含有这么高效的雌孕激素，所以常用于避孕、异常子宫出血、多囊卵巢综合征、月经过多等疾病的治疗。
对于发生低雌激素性闭经的患者，有些医生使用复方短效口服避孕药来治疗，那么是否能使用复方短效口服避孕药呢？从道理上讲也可以使用，因为复方短效口服避孕药也含有雌激素及孕激素，但其所含的均为高效的雌孕激素，所以能抑制FSH、LH分泌，抑制卵泡募集及卵泡发育从而达到避孕的效果。低雌激素性闭经包括I型和III型排卵障碍的患者，其中I型排卵障碍即低促性腺激素性闭经，此时患者本身FSH、LH就很低，卵泡不发育，不需要避孕药来抑制性腺轴，抑制卵泡发育。而III型排卵障碍患者是因为卵泡都耗竭了，导致的高促性腺激素性闭经，此时因为卵泡均已耗竭，所以不需要避孕药抑制卵泡发育。因为低雌激素性闭经治疗原则要求使用有效的较低剂量的激素，所以只需要生理剂量的雌孕激素来改善更年期症状，保护骨头、心血管及神经系统。同时如果补充高效的复方口服避孕药还会带来一些副作用，如血栓的风险，所以对于低雌激素性闭经患者，不需要使用复方口服短效避孕药的，只需要补充生理剂量的雌孕激素即可。
通过以上讲解，希望对大家深入了解低剂量复方口服避孕药与克龄蒙、芬吗通有所帮助，在临床上，我们只有充分认识这两种药的区别，才能运用自如。
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