【医信专访】庞继景教授：美国FDA批准首款基因疗法Luxturna上市，点亮黑朦患者世界

编者按

遗传性视网膜疾病是一类临床上危害最严重的眼科遗传性致盲疾病，主要由基因突变导致，但在此之前尚无有效的用于治疗该类疾病的药物。当地时间本月19日，美国食品药品监督管理局(FDA)传来重磅消息，批准了一种新的基因治疗药物Luxturna，旨在用于治疗RPE65基因突变导致的Leber先天性黑朦2型(LCA2)疾病。Luxturna成为美国批准的第一个通过弥补缺陷基因达到治疗目的的真正意义上的基因治疗药物。

 

在此分享这一振奋人心的消息并祝贺Luxturna基因疗法顺利获批上市，为黑朦患者带来福音！医信眼科有幸邀请到曾参与LCA2基因疗法早期研发的国内学者庞继景教授做了专题采访，现分享专访中的精彩内容。

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1、刚看到报道美国FDA刚刚通过了美国第一个真正的基因替代疗法药物的上市申请，您能给我们介绍一下基因治疗的原理吗？为什么基因疗法在视网膜遗传病治疗的临床试验上首先获得成功？

庞教授：我从事基因治疗已将近20年，先简单介绍下基因治疗的原理，众所周知，人体很多功能依靠蛋白运行，比如眼睛里的某些蛋白使人视物，而蛋白是通过基因转录翻译表达出来。若基因突变无法合成正常的蛋白，它便丧失了其功能。雷柏氏先天性黑朦2型便是由于某个重要的基因（RPE65）突变后不能产生一个重要蛋白，即产生视力的感光物质，所以这类患者丧失了视力。基因治疗的原理是通过一种（病毒）载体把相应的正常的（RPE65）基因转入到患者视网膜的相关细胞里，这样可以通过转录翻译表达出正常的蛋白(感光物质)，恢复视力，从根本上解决患者的问题。

 

为什么基因疗法在视网膜遗传病治疗的临床试验上首先获得成功？基因疗法大部分通过病毒载体，而病毒载体是通过悬浊液体注射入病变部位。比如说血液病，我们注射入血管后很快稀释掉，所以需要的量很大，而且转染率很低，这是一个难题；比如把细胞死亡的基因转到肿瘤细胞里，注射时很难在实体肿瘤某个部位注射进去后让它弥散开来，载体没有接触到的肿瘤细胞还是在继续分裂生长。

视网膜有一个很好的解剖结构，叫做视网膜下腔，是经常发病的两种细胞间存在的一个潜在腔隙，把药打入视网膜下腔后，可在一定范围内扩散，用少量的药就可以转染较多的病变细胞，这样比较容易治疗，不容易产生毒性。尤其视网膜下腔具有免疫豁免作用，又能避免免疫反应。所以Luxturna成为美国药监局通过的第一个真正意义上的基因治疗用药不是偶然的，这与视网膜的特殊结构息息相关。

2、您和您的团队，早年用基因疗法成功治愈了雷柏氏先天性黑朦2型小鼠模型。您的成果和现在的临床应用有哪些关系？

庞教授：我于1999年开始进行视网膜遗传病的基因治疗，主要是视网膜色素变性(RP)。2002年开始雷柏氏先天性黑朦2型的临床前动物实验，那时虽然知道基因治疗在动物模型上有效，但确切的疗效程度仍未可知。我们通过不懈努力建立了实验平台，开发一些合适的载体，首次证明了在小鼠病变造成视网膜结构损伤之前把正常的基因转入相应细胞，小鼠的视力会恢复正常，达到治愈的效果，在这之前没有人得出这个结论。

尤其是用我发明的小鼠视行为这个实验方法，首次证明治疗后的小鼠可以恢复正常的视力，从行为学上得到证实。当时在2004年世界最大的眼科大会ARVO上获得全世界同行的一致好评，使基因治疗的这个概念和出色的治疗结果深入人心，使更多的科研人员投入这方面的研发。以后的人体试验便是水到渠成，在动物上的研发基本把技术瓶颈都解决了。当然人和动物还是有不同的地方，在今后的临床试验中将不断探索，希望发现并解决新问题。

3、“Luxturna”基因疗法，主要针对的是哪些患者？具体的突破点是什么？基因疗法，真的能“药到病除”吗?

庞教授：这个Luxturna新药物治疗由RPE65基因突变引起的遗传性视网膜疾病，但在临床上分成两个型，一种是雷柏氏先天性黑朦2型，另一种是早发性视网膜色素变性或是儿童期发病的视网膜色素变性。总体而言，这个病出生时视力较差，发病早、较严重，属于先天遗传性眼病里最重的疾病之一。

它的突破点是什么呢？我们知道视网膜遗传病有两类，一种是刚出生时视力比较正常，随后从夜盲到白天视力下降，最后完全失去光感、丧失视力；另一种是一出生就没有视功能，如雷柏氏先天性黑朦。我们这个基因疗法的突破点就是出生时就没有视功能，我们通过基因治疗就能把缺失的视功能恢复，当然要早期治疗，晚期病人（视细胞已经凋亡）另当别论。

提到不同时期的疾病，这个药是否能够药到病除？在刚召开不久的美国眼科学会上我曾与相关公司的高层也谈论过这个问题，在研发的过程中我们也知道虽然LCA2基因治疗临床试验获得突破，但还没有达到100%安全，或者是治疗以后不管什么期的患者都会药到病除，都会恢复到1.5的视力，目前还不是这样。

基因治疗有一个窗口，早期的患者可能像我们在临床前动物实验上发现的一样，使患者保持比较长期的视力，这通过临床实验已得到证实。但是对晚期患者，尤其是视细胞死光的患者，存在一定的局限性，所以说这个新药物不是万能的，要有清醒的认识。

4、这对中国的患者有什么意义？听说治疗的费用高达“100万美元”，这对于很多中国患者来说无异于天价，国内有没有这方面的治疗技术呢？您归国后在这方面有哪些计划？

庞教授：本月19号美国FDA才正式批准这个药品上市，所以在这之前所传的治疗费用高达100万美元应该是传说，但是这种情况也是可能的。因为美国的医疗支付系统和中国是不一样，主要由保险公司支付，患者支付较少，甚至不掏钱。美国人是鼓励创新的，因为这种病的病人较少，这个公司冒有一定的商业风险开发药物，药价高一点，有一些回报，再用这些钱研发新的药物，这对其他公司也是一种鼓励。这样便存在这样一个问题，因为美国的医疗费用是由保险公司支付，但对中国的先天性盲童的家庭而言是一个很大的负担。

其实我们已经想到这个问题了，这也是促使我回国的直接原因。若中国患者都能用得起基因治疗的药物，这个药物如果在中国生产或有同类产品生产的话，就像老年黄斑变性的抗新生血管药物一样，在中国康弘公司研发出来之前，国外进口药卖价昂贵，一旦中国有了抗新生血管药物之后，价格又便宜，国外进口药只能降价。所以我这次回来的目的很明确，就是要建立中国的基因治疗药物的开发公司。

 

回国几个月来，在我们眼科中心和集团领导的大力支持下并在厦门的有识之士支持下，我们已经建立起自己的基因治疗药物开发公司，我们也希望借助这个平台把视网膜遗传病的基因治疗在中国尽快开展起来。通过厦门眼科中心的遗传病诊治中心，搜集患者，建立临床试验及诊疗规范。通过厦门眼科中心眼科研究所，把临床前的动物实验平台建立起来，建立一整套的研发体系，尽快使中国的视网膜遗传病基因治疗得以开展。而且能够使用中国的载体，用大多数中国人都能付得起的价格的载体而得到治疗，这是我回国的心愿，我想也是将来一定能够成功的一个理想。

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