咳嗽、血嗜酸粒细胞增高、心功能不全---嗜酸性粒细胞性肺炎

文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2018,41(7) : 577-580

作者：袁雪燕 崔瑷 李稳静

单位：首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科　北京呼吸疾病研究所

临床资料

患者女，22岁，学生，因'间断咳嗽伴胸闷2年余，加重2个月'于2016年7月23日收入北京朝阳医院呼吸科。患者自2年多前'感冒'后经常出现咳嗽，为干咳，无喘息及胸闷，对症治疗后症状缓解。10个月前受凉后再次出现咳嗽、咳痰，为黄色脓痰，伴喘息，呼吸困难，于当地医院'抗炎、平喘'治疗(具体药物不详)，症状有所缓解，为进一步诊治于2015年11月13日第一次收入我院。体检：意识清、精神可，双肺呼吸音粗，可闻及呼气相哮鸣音。余查体未见明显异常。入院后完善相关检查，血气分析(未吸氧)：pH值为7.46，动脉血氧分压(PaO₂)为66 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。血常规：白细胞为14.5×10⁹/L，嗜酸粒细胞为8.23×10⁹/L (占0.57)。ESR为16 mm/1 h。过敏原总IgE为691 kU/L，白色念珠菌特异性过敏原IgE为1.01 kU/L，余过敏原特异性IgE均为阴性。呼出气一氧化氮为59 ppb。寄生虫、自身抗体、抗中性粒细胞胞质抗体(anti－neutrophil cytoplasmic antiboclies，ANCA)均为阴性。BALF常规：细胞总数为16.8×10⁶/L，巨噬细胞占0.40，淋巴细胞占0.05，中性粒细胞占0.53，嗜酸粒细胞占0.02。骨髓涂片嗜酸粒细胞占0.26，基因检测不支持血液系统恶性肿瘤。胸部高分辨率CT示双肺散在多发斑片状磨玻璃影，左上肺前段、左舌叶可见小条片状实变影(图1，图2，图3)。纵隔淋巴结未见明显增大，胸膜未见增厚。副鼻窦轴位、冠状位CT平扫示双侧上颌窦、筛窦、右侧额窦炎症(图4，图5)。心脏超声及心电图均未见明显异常。左上肺叶支气管黏膜病理检查示慢性炎症，伴鳞状上皮化生，间质内见较多嗜酸粒细胞浸润，周边见较多嗜酸粒细胞、中性粒细胞、淋巴浆细胞及纤维素渗出(图6)；免疫组织化学染色：IgG阴性，IgG4极个别细胞阳性。诊断为嗜酸粒细胞性肺炎，给予甲泼尼龙40 mg/d，治疗1周后改为口服甲泼尼龙24 mg/d，患者症状明显缓解，双肺哮鸣音消失。出院后定期门诊随诊，症状控制良好，复查血常规嗜酸粒细胞降至正常水平。甲泼尼龙逐渐减量，2016年4月减至2 mg/d时，患者再次出现咳嗽，自行停用甲泼尼龙改为'中药'治疗，咳嗽较前有所好转。继续服用中药，1个月余后咳嗽再次加重伴胸闷及上腹部不适，呕吐，不能进食。胸部CT提示双侧胸腔积液，于2016年7月23日再次入住我院。既往体健，无吸烟史及饮酒史，家族中无遗传性疾病史。

图1～3 胸部高分辨率CT。图1示散在淡薄磨玻璃影，箭头示斑片状磨玻璃影；图2示多发斑片状磨玻璃影，箭头示斑片状磨玻璃影伴小叶间隔增厚；图3示散在淡薄磨玻璃影及小条片状实变影，箭头示小片状实变影

图4，5 副鼻窦轴位、冠状位CT平扫。图4示双侧上颌窦黏膜增厚，箭头所示为上颌窦炎性病变。图5示双侧筛窦黏膜增厚，箭头所示为筛窦炎性病变

图6 黏膜病理(支气管及左上肺叶)示支气管黏膜间质内较多嗜酸粒细胞浸润，周边较多嗜酸粒细胞、中性粒细胞、淋巴浆细胞及纤维素渗出　HE　低倍放大

图7 心脏核磁示二尖瓣及三尖瓣少量反流，箭头示心包积液

图8～10 胸部高分辨率CT。图8示多发斑片影及浅淡磨玻璃影，双侧胸腔积液，箭头示片状磨玻璃影；图9示支气管血管束增粗、紊乱，箭头示支气管血管束增粗；图10示多发浅淡磨玻璃影，箭头示支气管血管束增粗伴条索状影

图11 胸膜病理示胸膜间皮轻度增生，散在少量淋巴细胞及嗜酸粒细胞浸润　HE　低倍放大

图12～14 胸部高分辨率CT。图12双肺支气管血管束增粗；图13示双肺支气管血管束增粗，部分小叶间隔增厚；图14示双肺部分小叶间隔增厚

入院体检：体温37.6 ℃，血压101/76 mmHg。意识清，精神弱。呼吸为24次/min，双下肺叩诊呈浊音且呼吸音低，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。心浊音界无明显增大，心率为100次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软，无压痛，肝、脾肋下未触及。双下肢无水肿。

实验室检查：血气分析(未吸氧)：pH值为7.47，PaO₂为74 mmHg, PaCO₂为37 mmHg。血常规：白细胞为5.7×10⁹/L，嗜酸粒细胞占0.12。ESR为38 mm/1 h，心肌肌钙蛋白为0.34 μg/L，乳酸脱氢酶(LDH)为317 U/L。N端脑钠肽前体为9 689 ng/L。自身抗体、ANCA及盐水可提取性核抗原抗体(抗ENA抗体)阴性，狼疮抗凝物正常。免疫球蛋白G升高(2 660 ml/L)，补体C₄(364 mg/L)下降，IgG4显著升高(8 310 mg/L)。病原学检查均为阴性。骨髓涂片示嗜酸粒细胞比例增高(占0.44)，淋巴细胞占0.09，偶见异型淋巴细胞。心电图ST段广泛低平。心脏超声示左心室运动普遍减低，左心功能减低(射血分数为37%)，二尖瓣及三尖瓣轻度反流，肺动脉压估测为48 mmHg，心包少量积液。心脏核磁示心脏室壁运动及左心功能减低，二尖瓣及三尖瓣少量反流(图7)，心包积液，射血分数为31.2 %，左心室舒张期容积为165 ml，左心室收缩期容积为113 ml，每搏输出量为51 ml，心排血量为4.8 L/min。胸部高分辨率CT示双肺支气管血管束增粗，部分小叶间隔增厚，双肺可见少量条索影及磨玻璃影，双侧肺门及纵隔内多发淋巴结增大，双侧胸腔积液(图8，图9，图10)。胸腔积液检查符合漏出性胸腔积液，病原学检查阴性，可见大量嗜酸粒细胞。胸膜活检示胸膜间皮轻度增生，间质局部纤维组织增生，散在少量淋巴细胞及嗜酸粒细胞浸润(图11)；免疫组织化学染色：IgG和IgG4极个别细胞阳性，钙视网膜蛋白染色(间皮细胞阳性),马松染色(胶原细胞阳性)。腹部超声示肝右叶中强回声，考虑钙化灶。正电子发射计算机断层显像(PET－CT)示双肺少量条索影及磨玻璃影，未见代谢增高；纵隔内多发淋巴结增大，未见代谢增高；左心房及左心室增大；心包积液，未见代谢增高；双侧胸腔积液，未见代谢增高。初步诊断：嗜酸粒细胞性肉芽肿性血管炎，心功能Ⅲ级(New York分级)。

治疗：入院后留置引流管引流胸腔积液并给予强心、利尿及扩血管治疗，胸闷症状略有缓解。复查N端脑钠肽前体及血嗜酸粒细胞持续升高，加用甲泼尼龙40 mg/d，随后改为甲泼尼龙(起始剂量为32 mg/d)及环磷酰胺0.4 g静脉滴注，患者咳嗽及胸闷症状好转。

临床讨论

袁雪燕(呼吸内科)：本病例特点：(1)年轻女性，既往体健；(2)以反复发作的咳嗽及胸闷为主要表现；(3)体检发现双下肺叩诊浊音及呼吸音低，余无异常；(4)动脉血气检查提示低氧血症，血嗜酸粒细胞升高，ESR升高，N端脑钠肽前体明显升高，免疫系统相关检查除免疫球蛋白G及IgG4升高、补体C₄下降外，余均未见异常，病原学检查均阴性；(5)骨髓涂片提示嗜酸粒细胞比例升高，心脏超声及核磁检查均提示心功能不全，胸部高分辨率CT提示肺部散在阴影及胸腔积液；(6)胸腔积液为漏出液，内含大量嗜酸粒细胞；(7)胸膜病理提示散在少量嗜酸粒细胞浸润，未见异型细胞。

患者为年轻女性，亚急性病程，初次入院以咳喘、血嗜酸粒细胞及IgE升高为主要表现，提示支气管哮喘。但患者咳黄色脓痰，骨髓涂片结果及胸部高分辨率CT表现不支持支气管哮喘的诊断。因血及组织嗜酸粒细胞升高，应与以嗜酸粒细胞升高为主的疾病进行鉴别，如血液系统疾病、寄生虫及药物引起的疾病、恶性肿瘤、过敏性肺炎、嗜酸细胞性肉芽肿性血管炎(EGPA)、变应性支气管肺曲霉病(ABPA)及嗜酸粒细胞性肺炎。本例初次入院时已行骨髓涂片，排除了血液系统疾病，因无疫水、疫区接触史，且寄生虫相关检查均为阴性，故排除寄生虫感染的可能；因不存在药源性因素引起的血嗜酸粒细胞水平升高的可能，同时结合骨髓涂片及活检等相关检查，排除血液系统恶性肿瘤的可能。复习本例的临床表现和相关实验室检查结果，我认为应主要与过敏性肺炎、ABPA、EGPA和嗜酸粒细胞性肺炎进行鉴别。过敏性肺炎与接触暴露原密切相关，患者否认动物及粉尘等暴露原接触史，且外周血嗜酸粒细胞及血清IgE未升高，但BALF中淋巴细胞升高，可排除过敏性肺炎。ABPA是由曲霉引起的过敏性疾病，主要表现为反复发作的哮喘发作，胸部影像学检查显示肺部散在分布的淡薄渗出影和外周血嗜酸粒细胞增多。主要诊断标准：(1)反复哮喘发作；(2)外周血嗜酸粒细胞≥1×10⁹/L；(3)曲霉抗原皮肤划痕试验(15±5)min内出现风团等阳性反应；(4)曲霉变应原沉淀抗体阳性；(5)血清总IgE浓度≥1 000 μg/L；(6)X线胸片示肺部一过性或固定不变的病变；(7)中心性支气管扩张。符合前6项者可能为ABPA，符合所有7项标准可确诊。该患者既往体健，无支气管哮喘病史，真菌特异性过敏原检查阴性，IgE及血清总IgE未见升高，痰真菌培养阴性，胸部高分辨率CT未见ABPA典型的中心性支气管扩张，不支持ABPA的诊断。患者ANCA阴性，且2次黏膜病理检查均未提示系统性血管炎的可能，故不支持EGPA的诊断。嗜酸粒细胞性肺炎是一种罕见的间质性疾病，以肺部嗜酸粒细胞浸润为主要特点^[1]，常伴有外周血嗜酸粒细胞水平升高。综上所述，初步考虑诊断为嗜酸粒细胞性肺炎。

王睿(呼吸内科)：本例初次入院时以肺部病变为主，单系统受累，拟诊为'嗜酸粒细胞性肺炎'。但应注意，该患者在糖皮质激素减量过程中出现咳嗽及胸闷加重，考虑：(1)症状再发时为过敏性疾病好发季节，且患者停用糖皮质激素，存在过敏性疾病加重的可能，但因血嗜酸粒细胞水平不高，心功能异常不能用过敏性疾病解释；(2)患者心功能异常出现在服用中药后，应注意除外药物引起的可能，但回顾所用中药成分未见引起心功能异常的成分；(3)停用糖皮质激素后患者原发病加重。嗜酸粒细胞性肺炎不累及肺外器官，心功能不全不能用嗜酸粒细胞性肺炎解释。值得注意的是，Loffler综合征偶有心肌受累，但其病程短，具有自限性。而本例病情进展迅速，合并多系统损害，同时对糖皮质激素反应效果好，应重新考虑诊断，注意有无系统性疾病的可能。

史旭华(风湿免疫科)：本例系年轻女性，既往体健，无不良嗜好。疾病逐渐进展，伴多系统损害，且糖皮质激素效果好，提示可能为自身免疫性疾病。患者病程中无面部蝶形红斑、光过敏、猖獗齿、雷诺现象、晨僵、关节畸形及肿胀等表现，自身抗体、ANCA及抗ENA抗体均阴性，狼疮抗凝物正常，暂不考虑系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎等，应重点考虑嗜酸粒细胞性肉芽肿性血管炎。

崔瑷(呼吸内科)：本例虽首次发病貌似嗜酸粒细胞性肺炎，但纵观整个病程，嗜酸粒细胞性肺炎的诊断有待进一步商榷。患者血嗜酸粒细胞水平升高，以肺脏及心脏受累为主，同时伴副鼻窦炎，提示EGPA的可能。EGPA是以全身性肉芽肿性血管炎为特征的疾病，常伴嗜酸粒细胞水平升高。EGPA是以临床症状为主要诊断依据的疾病，无需病理学证据支持。以1990年美国风湿病协会的6条诊断标准作为诊断依据，包括哮喘、外周血嗜酸粒细胞分类计数>10%、单发或多发性神经系统疾病、副鼻窦病变、胸部X线示肺内游走性浸润影及组织活检证实有血管外嗜酸粒细胞增多性浸润，只要符合6条中的4条即可诊断。本例符合其中4条(2、4～6)，虽然目前ANCA未纳入血管炎分类诊断标准，但可作为参考，因有ANCA表达阴性的血管炎。该患者第2次入院时存在肺及心脏损害，且血清IgG4>1.35 g/L(8.3 g/L)，不排除IgG4相关性疾病(IgG4－RD)的可能。IgG4－RD是一种慢性、进行性自身免疫性疾病^[2]，目前尚无统一的诊断标准，临床多采用Okazaki等^[3]提出的诊断标准：(1) 1个或多个器官弥漫或局部肿大、肿块形成、结节、增厚。(2)血清IgG4 >1.35 g/L。(3)组织病理学示：①淋巴细胞和浆细胞浸润、增多伴纤维化，但无中性粒细胞浸润；②大量IgG4阳性浆细胞浸润(>10个/HPF或IgG4/IgG>0.4)；③轮状或旋涡状纤维化；④阻塞性静脉炎。满足诊断标准中的(1)和(2)、(1)和(3)中的①②、(2)和(3)中的①②、(3)中的①～④中的任何一项，可诊断为IgG4－RD，但应除外恶性肿瘤、干燥综合征、原发性硬化性胆管炎、支气管哮喘及Castleman病等。本例符合IgG4－RD诊断标准中的(1)＋(2)。受累组织中发现大量IgG4阳性浆细胞对确诊IgG4－RD意义重大，本例未能取得足够的组织标本进行病理检查，无法确知患者是否完全符合IgG4－RD的诊断。

赵文淑(心内科)：患者第2次入院时胸闷及憋喘明显并逐渐加重，心脏彩色超声及核磁均提示心功能不全，心功能不全考虑与嗜酸粒细胞水平升高有关。嗜酸粒细胞引起的心脏器质性病变包括嗜酸粒细胞性心肌炎等，无论是EGPA还是IgG4－RD均可累及心脏。IgG4－RD累及心脏的病例已有报道，Vasaitis^[4]提出该病可能引起心脏病变，Ibe等^[5]报道1例IgG4－RD引起的渗出性缩窄性心包炎病例。文献亦报道了较多的合并动脉瘤或动脉瘤破裂、血管周围炎、心包炎及冠状动脉周围假瘤等的病例。累及心血管系统的IgG4－RD预后不良^[6]。考虑心肌活检的风险及患者和家属的意愿，患者未进行心肌活检，其心功能不全病因需进一步调查。

崔瑷(呼吸内科)：IgG4－RD是以血清IgG4水平升高及IgG4阳性浆细胞浸润多器官或组织，同时可伴组织纤维化为特征的罕见疾病。1892年由Johann Mikulicz首次报道，2001年得以命名，至今不过十几年时间，病因及发病机制尚未完全明确，可能与基因遗传、微生物感染、固有免疫和适应性免疫等多种因素有关。研究发现约30%～50%的患者存在过敏史，同时出现血嗜酸粒细胞及IgE水平升高^[7,8]。当患者存在高嗜酸粒细胞血症时，应注意有无IgG4－RD的可能。IgG4－RD常见的受累器官为下颌下腺，也可累及肺脏、胰腺、肾脏并可导致腹膜后纤维化等。IgG4－RD单独累及肺脏者少见，常存在肺外器官或组织受累。Inoue等^[9]对13例肺部受累的IgG4－RD患者进行了回顾性研究，并根据胸部CT表现分为4型：实性结节型、圆形磨玻璃影型、支气管血管束型及肺泡间质型。本例主要表现为支气管血管束型，磨玻璃型不典型。IgG4相关性疾病和EGPA均可出现嗜酸粒细胞增高及多器官受累，临床表现有时相似，容易混淆。IgG4相关性疾病确诊较晚，无法确知是否有部分患者既往诊断为EGPA但实为IgG4相关性疾病；IgG4相关性疾病的研究尚不深入，也无法确知EGPA与IgG4相关性疾病的某种表型是否重叠，或IgG4在EGPA的发病过程中是否起一定作用。纵观本例患者的病史，无论是EGPA还是IgG4－RD均存在支持证据。查阅文献可发现虽然目前IgG4－RD尚无统一的治疗方案，但一般首选糖皮质激素，可联合免疫抑制剂或利妥昔单抗治疗，与EGPA的治疗方案相似。该患者采用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗有效。

崔瑷(呼吸内科)：目前患者的诊断倾向于EGPA，但不能排除IgG4－RD，需长期随诊明确诊断，我们期望随诊结果在未来与同行探讨。本例虽较少见，但分析病例时可发现，患者血及组织中嗜酸粒细胞水平异常升高贯穿整个病程，我们从嗜酸粒细胞性肺炎逐一进行排除，至EGPA及IgG4－RD，体现了良好的诊疗思路。总结本例的特殊之处有以下几点：(1)病程初期以单系统发病为主，临床表现及相关检查均'贴近'过敏性疾病(如支气管哮喘及ABPA等)；(2)病程中症状进行性加重，逐渐出现肺脏以外的系统病变，嗜酸粒细胞性肺炎诊断不成立，因此，当发现不能为原发病所解释的新症状时，重新审视诊断可以避免误诊或漏诊；(3)对于没有任何基础疾病的年轻女性患者，糖皮质激素治疗效果好时，应排除自身免疫相关性疾病；(4)患者再次发病后及时到我院就诊，避免了疾病的进一步恶化。对于好转出院的患者应加强随访观察，达到'完整'治疗的目的。

随访

本例患者出院后糖皮质激素逐渐减量，每2周给予环磷酰胺0.4 g，静脉滴注，1个月后改为口服治疗。2016年12月7日复查症状明显缓解，血常规嗜酸粒细胞比例(0.01)恢复正常，N端脑钠肽前体(1 642 ng/L)较前明显下降，心脏超声及胸部高分辨率CT均提示较前好转(图12，图13，图14)。2017年3月及7月2次复查，咳嗽、胸闷及憋喘症状消失，血常规提示嗜酸粒细胞恢复正常，N端脑钠肽前体波动于500 ng/L左右，心脏超声示肺动脉压恢复正常，心包积液消失，胸部高分辨率CT未见新发活动性病变。现仍给予糖皮质激素5 mg/d联合环磷酰胺50 mg/d口服维持治疗，目前该患者仍在持续随诊中。