王红艳 林曦阳
天津太山肿瘤医院（天津市肿瘤医院空港医院）检验学部
【前言】
血清总碱性磷酸酶（Total Alkaline Phophatase, TALP）是一种广泛存在于各种组织的含锌糖蛋白酶[1],此酶广泛存在于机体各组织器官中，其含量以肝脏最多，其次是肾脏、胎盘、小肠和骨骼等，一般认为TALP参与成骨作用，此外，还参与胆小管、肠粘膜和肾小管等处物质的吸收和转运过程。在正常生理情况下，儿童及青少年骨骼发育期和孕妇的血清TALP含量较高；在病理状态下，常见肝胆系统疾病以及骨骼疾病时血清TALP有显著升高。成常人血清中的碱性磷酸酶主要来自肝和骨骼，TALP经肝胆系统进行排泄，当TALP产生过多或排泄受阻时，均可使血中TALP发生变化。
通过收集天津地区2013-2015年健康体检人员146544名，统计不同性别各年龄组TALP升高率（TALP升高诊断标准为整体人群上四分位数暨大于130U/L），如图1、图2，图中可以看出不同性别各年龄组均有一定比例的TALP异常，有必要针对体检中TALP异常的结果汇总临床意义，便于更好解释体检报告。
图1 女性各年龄组TALP升高例数及比例
图2 男性各年龄组TALP升高例数及比例
【一】TALP升高常见于某些肝脏疾病及恶性肿瘤，如：肝硬化、肝癌、急性肝损伤、病毒性肝炎等
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检查项目 |
案例1 |
案例2 |
案例3 |
案例4 |
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年龄/性别 |
75/男 |
56/女 |
60/男 |
38/男 |
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辅助检查 |
肝硬化 |
肝硬化 |
肝癌 |
急性肝损伤 |
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血清ALT(U/L)
正常参考范围0-40 |
48 ↑ |
21 |
95 ↑ |
239 ↑ |
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血清AST（U/L）
正常参考范围0-42 |
53 ↑ |
31 |
108 ↑ |
343 ↑ |
|
血清AST/ALT
正常参考范围0-2 |
1.10 |
1.48 |
1.14 |
1.44 |
|
血清TALP（U/L）
正常参考范围40-150 |
211 ↑ |
251 ↑ |
188 ↑ |
228 ↑ |
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血清GGT（U/L）
正常参考范围0-50 |
67 ↑ |
66 ↑ |
61 ↑ |
1316 ↑ |
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血清ALB（g/L）
正常参考范围30-55 |
40.2 |
34.4 |
38.3 |
49.4 |
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血清TP（g/L）
正常参考范围60-85 |
74.8 |
65.6 |
76.1 |
79.2 |
|
血清GLU（g/L）
正常参考范围23-35 |
34.6 |
31.2 |
38.2 ↑ |
29.8 |
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血清A/G
正常参考范围1.5-2.5 |
1.16 ↓ |
1.10 ↓ |
1.10 ↓ |
1.66 |
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血清LDH（U/L）
正常参考范围109-245 |
169 |
261 ↑ |
216 |
200 |
讨论：
TALP最让大家熟知的当然属于肝功能的一项指标，其在急性肝损伤、肝硬化、肝癌时，TALP升高幅度明显，肝细胞过度制造TALP，经淋巴道和肝窦进入血液，同时肝细胞功能丧失，其对TALP的摄取、利用和经胆管排泄都发生障碍。胆汁凭借其表面活性作用，可将肝细胞内的TALP从脂膜上渗析出来，使血清TALP升高。
同时血清TALP水平一直被认为对恶性肿瘤具有一定的诊断价值，特别是其与GGT配合升高，罹患恶性肿瘤风险上升。Yamamoto等[2]提出肿瘤细胞核内ALP活性增高，Du等[3]也提出恶性肿瘤患者血清TALP水平是是否出现骨转移的一项预测指标，Aragon等[4]发现原发性肝癌患者血清TALP升高，可能与存在胆管炎症影响肝功能有关，“Regan型”ALP胎盘同工酶可在睾丸癌、卵巢癌及胰腺癌等患者的血清中检测到，“Nagao型”ALP胎盘同工酶多见于转移性胆管癌及胰头癌等，胎儿肠型ALP同工酶（EI-型ALP）可在原发性肝癌血清中检出，并且伴有ALP1的增高。
【二】TALP增高常见于阻塞性黄疸
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检查项目 |
案例5 |
案例6 |
案例7 |
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年龄/性别 |
87/男 |
44/女 |
41/女 |
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辅助检查 |
肝外胆管阻塞 |
胆总管扩张 |
肝内胆管阻塞 |
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血清ALT(U/L)
正常参考范围0-40 |
108 ↑ |
49 ↑ |
63 ↑ |
|
血清AST（U/L）
正常参考范围0-42 |
77 ↑ |
37 |
77 ↑ |
|
血清AST/ALT
正常参考范围0-2 |
0.71 |
0.76 |
1.22 |
|
血清TALP（U/L）
正常参考范围40-150 |
732 ↑ |
521 ↑ |
533 ↑ |
|
血清TBIL（μmol/L）
正常参考范围2-20 |
44.2 ↑ |
44.4 ↑ |
48.3 ↑ |
|
血清DBIL（μmol/L）
正常参考范围0-6.8 |
19.9 ↑ |
31.8 ↑ |
28.9 ↑ |
|
血清GGT（U/L）
正常参考范围0-50 |
605 ↑ |
261 ↑ |
382 ↑ |
|
血清ADA（U/L）
正常参考范围4-24 |
23 |
22 |
19 |
讨论：
案例5、6、7中血清TBIL和DBIL均增高，TALP和GGT增高程度更为明显，足以证明属于阻塞性黄疸。正常血清中的TALP主要来自于骨骼，由成骨细胞产生，经血液到肝脏，在肝脏中分布于肝细胞膜和毛细胆管的绒毛上，从胆道系统排泄，当胆汁排泄有障碍时，即可诱导大量TALP反流入血。此外，来自骨骼、肠道、肾脏等处的TALP也随胆汁一起排泄。因此，当胆汁排泄不畅时，TALP活性升高，在阻塞性黄疸时最高。
临床上综合判断ALT升高的程度、持续时间及与TALP的关系，有助于鉴别肝细胞性黄疸和胆汁淤积性黄疸，通常血清TALP值大于正常的2.5倍，ALT不超过正常的10倍，90%的病例为胆汁淤积，反之90%为肝细胞损害。
【三】TALP增高常见于自身免疫性肝疾病
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检查项目 |
案例8 |
案例9 |
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血清ALT(U/L)
正常参考范围0-40 |
49 ↑ |
121 ↑ |
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血清AST（U/L）
正常参考范围0-42 |
37 |
52 ↑ |
|
血清AST/ALT
正常参考范围0-2 |
0.76 |
0.43 |
|
血清TALP（U/L）
正常参考范围40-150 |
521 ↑ |
415 ↑ |
|
血清TBIL（μmol/L）
正常参考范围2-20 |
25.6 ↑ |
18.1 |
|
血清DBIL（μmol/L）
正常参考范围0-6.8 |
21.8 ↑ |
14.8 ↑ |
|
血清GGT（U/L）
正常参考范围0-50 |
261 ↑ |
211 ↑ |
讨论：
自身免疫性肝病(autoimmune liver disease , AILD)是一组由于机体自身抗体存在而引起以肝组织持续性损伤为特征的慢性肝病。包括自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁淤积性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)以及这三种疾病中任何两者之间的重叠综合征(OS)，同时AILD起病多为隐匿，好发于女性，特别是40岁以上年龄组多见，该病转氨酶易反复升高，也易延误诊断和治疗，约30.8%的患者就诊确诊时已经发展为失代偿肝硬化，所以总结数值变化规律和经验，体检中及早发现和诊断AILD是必要的也是可行的，在AILD相关文献的报道中，TALP和GGT同时异常升高在自身免疫性肝病组中阳性率接近100% ，特别是PBC、PSC及OS中TALP均有升高表现。
【四】TALP增高常见于甲状腺功能亢进
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检查项目 |
案例10 |
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年龄/性别 |
35/女 |
|
辅助检查 |
B超甲亢表现 |
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血清ALT(U/L)
正常参考范围0-40 |
20 |
|
血清AST（U/L）
正常参考范围0-42 |
27 |
|
血清AST/ALT
正常参考范围0-2 |
1.35 |
|
血清TALP（U/L）
正常参考范围40-150 |
369 ↑ |
|
血清ALB（g/L）
正常参考范围30-55 |
29 ↓ |
|
血清TP（g/L）
正常参考范围60-85 |
61 |
|
血清GLO（g/L）
正常参考范围23-35 |
32 |
|
血清LDH（U/L）
正常参考范围109-245 |
286 ↑ |
讨论：
（1）甲亢时全身基础代谢率上升高，使肝脏耗氧量增加，造成肝细胞相对缺氧，导致肝细胞坏死，从而引起肝功能损害，使肝运输TALP能力不足，血清中TALP升高，特别是ALP3同工酶的升高；
（2）甲状腺激素本身对肝、骨的直接损害引起血清TALP上升；
（3）甲状腺激素刺激骨再塑循环，增加成骨细胞的活性，导致成骨细胞分泌TALP增加，使血清中TALP 水平升高；
（4）也可能与甲亢患者的自身性免疫过程累及肝脏和骨骼肌有关，表现为肝脏骨骼肌线粒体肿胀变性，大量脂肪及淋巴细胞浸润所致。
【五】TALP增高常见于肾病引起的骨骼系统异常
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检查项目 |
案例10 |
|
年龄/性别 |
58/男 |
|
辅助检查 |
脾肿大、右肾囊肿 |
|
血清TALP（U/L）
正常参考范围40-150 |
222 ↑ |
|
血清CREA（μmol/L）
正常参考范围41-73 |
306 ↑ |
|
血清UA（μmol/L）
正常参考范围154-357 |
611 ↑ |
|
血清BUN（mmol/L）
正常参考范围1.8-7.1 |
16.5 ↑ |
|
血清TC（mmol/L）
正常参考范围2.8-5.2 |
6.81 ↑ |
|
血清TG（mmol/L）
正常参考范围0.4-1.8 |
2.72 ↑ |
|
尿液PRO（g/L）
正常参考范围Neg |
+++ |
|
尿液BLD
正常参考范围Neg |
+ |
|
尿液LEU
正常参考范围Neg |
++ |
讨论：
该案例中尿液中有蛋白、红细胞和白细胞，且生化血清学检测肾功能异常，提示患有肾脏疾病。肾脏疾病是骨质疏松强烈而独立的危险因素，早期就会出现骨密度的下降，随着慢性肾脏病的进展，骨质疏松症的患病率显著增加，遂该案例中血清检测TALP显著升高，同时研究表明组织非特异性ALP存在于肾小球、肾小管及肾间质，因此这些部位组织细胞受损、不良因素影响均可以导致细胞通透性增强或破损，细胞内酶释放入血液和尿液中。
【六】TALP增高常见于胃溃疡
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检查项目 |
案例11 |
|
年龄/性别 |
62/男 |
|
辅助检查 |
脾肿大 |
|
血清ALT(U/L)
正常参考范围0-40 |
26 |
|
血清AST（U/L）
正常参考范围0-42 |
34 |
|
血清TALP（U/L）
正常参考范围40-150 |
271 ↑ |
|
血清ALB（g/L）
正常参考范围30-55 |
35.2 |
|
血清LDH（U/L）
正常参考范围109-245 |
200 |
讨论：
该案例中此患者经超声检查诊断患有胃溃疡疾病，TALP的同工酶ALP6多见于活动期溃疡性结肠炎、胃溃疡等。
【七】TALP增高常见于药物性肝损伤
|
检查项目 |
案例12 |
|
年龄/性别 |
65/男 |
|
血清ALT(U/L)
正常参考范围0-40 |
384 ↑ |
|
血清AST（U/L）
正常参考范围0-42 |
169 ↑ |
|
血清AST/ALT
正常参考范围0-2 |
0.44 |
|
血清TALP（U/L）
正常参考范围40-150 |
157 ↑ |
|
血清ALB（g/L）
正常参考范围30-55 |
51.8 |
|
血清TP（g/L）
正常参考范围60-85 |
79.5 |
|
血清GLU（g/L）
正常参考范围23-35 |
27.7 |
|
血清TBIL（μmol/L）
正常参考范围2-20 |
23.9 ↑ |
|
血清LDH（U/L）
正常参考范围109-245 |
294 ↑ |
讨论：
在药物性肝损伤的分型中以肝细胞损伤为主，有文献显示药物性肝损伤以ALT、GGT、TBIL、AST、TALP异常为主要血清学表现，该案例在体检前存在一个月的中草药服用史。一个月后经随访该案例中此人停用相关药物并采取保肝治疗、卧床休息后经再次行肝功能检查以上异常值均有好转。
【八】TALP增高常见于剧烈运动后劳累
|
检查项目 |
案例13 |
|
年龄/性别 |
25/男 |
|
血清ALT(U/L)
正常参考范围0-40 |
198 ↑ |
|
血清AST（U/L）
正常参考范围0-42 |
83 ↑ |
|
血清TALP（U/L）
正常参考范围40-150 |
199 ↑ |
|
血清ALB（g/L）
正常参考范围30-55 |
53.2 |
|
血清TP（g/L）
正常参考范围60-85 |
82.6 |
|
血清GLU（g/L）
正常参考范围23-35 |
29.4 |
|
血清TBIL（μmol/L）
正常参考范围2-20 |
15.4 |
|
血清LDH（U/L）
正常参考范围109-245 |
289 ↑ |
讨论：
案例13剧烈运动后ALT和AST明显升高，经问询排除药物性、病毒性及酒精因素导致的肝脏损害。因肝脏为人体最大的实质性器官，需要有充足的血液供应，因此当机体出现劳累等状况时易受累及。TALP的轻度升高可能与早期发生肝细胞水肿，压迫肝内小胆管引发。
【九】TALP和GLU同时升高见于骨质疏松
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检查项目 |
案例14 |
|
年龄/性别 |
68/女 |
|
血清ALT(U/L)
正常参考范围0-40 |
25 |
|
血清AST（U/L）
正常参考范围0-42 |
14 |
|
血清TALP（U/L）
正常参考范围40-150 |
178 ↑ |
|
血清ALB（g/L）
正常参考范围30-55 |
47.9 |
|
血清TP（g/L）
正常参考范围60-85 |
65.5 |
|
血清GLU（mmol/L）
正常参考范围4.1-5.9 |
10.8 ↑ |
讨论：
通过本文前言中的大数据分析，TALP人群特征分布如表1，可以发现40岁以上女性在女性组构成比61.1%，40岁以上男性在男性组构成比66.8%，女性TALP均值40岁以后显著升高(P＜0.05)，男性TALP均值基本保持不变。
表1 人群特征分布及TALP指标
a与20~和30~年龄组比较P＜0.05
而针对所有TALP升高体检者，分为确诊为骨质疏松（OP）和非OP组，同时结合日常工作，我们发现除了性别和年龄，空腹血糖（FBG）及TALP水平同时升高的体检人群，其患OP的可能性增加，FBG按照前沿中3年体检的人群，定义上四分位数暨大于5.85 mmol/L作为FBG升高诊断标准，OP组与非OP组中不同性别、年龄、FBG构成比结果见表2
表2 OP与非OP者中不同性别、年龄、FBG构成比结果（例）
根据以上讨论如下：
（1）性别是影响激素水平乃至发生OP的因素之一。研究发现，男性性激素中除睾酮外，其余激素水平并不随年龄的增长有较大变化，而对于女性，女性40岁后开始进入围绝经期和绝经期，可出现雌激素水平明显下降，由于雌激素水平对于维持骨代谢的稳定是必须的[5]，因此女性40岁后易发生绝经后骨质疏松症（PMOP）。PMOP患者骨吸收大于骨形成，表现为骨形成与骨吸收加快的高转换状态，所以血清TALP作为骨代谢转换生化指标，会随着骨密度减少率的增加而增加[6]。
（2）年龄是影响血清TALP水平的重要因素之一。与＜40岁组相比，≥40岁组男性无论家庭还是工作，正值中坚力量，应酬中大量乙醇的摄入、原发性高血压的发生、甲状腺功能亢进均可以导致TALP明显升高，而这些引起血清TALP升高的机制基本都是由于OP的发生[6]。而女性≥40岁者血清TALP水平升高则主要与雌激素水平下降、发生PMOP有关。
（3）大样本量查体过程发现，血清TALP水平升高常伴随FBG升高。但目前，对TALP、FBG对发生OP的影响尚不明确。研究发现，FBG升高时，渗透性利尿作用可导致低钙血症，诱发甲状旁腺功能增强，加重骨生化指标异常；高血糖可以作用于骨细胞，使成骨细胞分化减少，破骨细胞活性增强；高血糖可使糖基化终末产物生成增加，沉积胶原上，影响成骨细胞和破骨细胞功能；高血糖降低维生素D3水平，促进甲状旁腺激素的释放；长期血糖升高可以引起慢性并发症，干扰血钙磷及维生素D代谢[7]。因此，TALP、FBG在OP的发病中具有密切联系。
综上，对于女性、年龄≥40岁、FBG＞5.85 mmol/L的血清TALP水平升高的体检者，在排除非骨源性疾病影响下，应积极建议行骨密度检查[8]，以及早发现、预防OP的发生。
【十】TALP增高常见于原发性高血压
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检查项目 |
案例15 |
|
年龄/性别 |
56/男 |
|
辅助检查 |
血压170/140 mmHg |
|
血清ALT(U/L)
正常参考范围0-40 |
35 |
|
血清AST（U/L）
正常参考范围0-42 |
22 |
|
血清AST/ALT
正常参考范围0-2 |
0.63 |
|
血清TALP（U/L）
正常参考范围40-150 |
249 ↑ |
|
血清ALB（g/L）
正常参考范围30-55 |
28.6 ↓ |
|
血清TP（g/L）
正常参考范围60-85 |
59.2 ↓ |
|
血清GLO（g/L）
正常参考范围23-35 |
30.6 |
|
血常规RBC(×1012/L)
正常参考范围4.09-5.74 |
5.89↑ |
|
血常规HGB(g/L)
正常参考范围130-170 |
180↑ |
讨论：
近期多个研究表明，TALP的升高与肱动脉血压、24小时脉压、中心动脉压、诊室血压相关，血清TALP如果增加2.72倍，相应的收缩压就会上升4-6mmHg，脉压就会上升3-4mmHg。所以，对于收缩压和脉压而言，TALP是独立的危险因素。
究其原因，可能为高血压作为心脑血管疾病的首要危险因素，心血管事件发生的主要因素是动脉粥样硬化的形成和动脉粥样硬化的稳定性，而动脉粥样硬化斑块的钙化是一个主动的并且高度可调控的，类似于骨发育的过程，作为存在于成骨细胞膜表面唯一的膜结合蛋白血清TALP，参与了动脉硬化的过程[9]，并且与诊室肱动脉收缩压、24 h肱动脉脉压和中心动脉血压相关。
【十一】TALP增高常见于妊娠期
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检查项目 |
案例16 |
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年龄/性别 |
27/女 |
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辅助检查 |
B超孕32周 |
|
血清ALT(U/L)
正常参考范围0-40 |
30 |
|
血清AST（U/L）
正常参考范围0-42 |
25 |
|
血清AST/ALT
正常参考范围0-2 |
0.83 |
|
血清TALP（U/L）
正常参考范围40-150 |
321 ↑ |
|
血清ALB（g/L）
正常参考范围30-55 |
27.6 ↓ |
|
血清TP（g/L）
正常参考范围60-85 |
60 |
|
血清GLO（g/L）
正常参考范围23-35 |
32.4 |
|
血常规RBC(×1012/L)
正常参考范围3.68-5.14 |
3.24↓ |
|
血常规HGB(g/L)
正常参考范围110-150 |
108↓ |
讨论：
在孕妇和病理妊娠时，将血清TALP作为孕期妇女的健康、胎儿情况监测和中、晚期妊娠胎盘和病理妊娠的检测指标，因为妊娠期间，血清中ALP4呈有规律性增加，3月开始升高,特别是在最后3个月呈指数增加，约为正常值的1.5倍，而且妊娠高血压症患者TALP的上升尤为明显，随着 ALP水平的升高妊高症发生率也增高。
