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本文选自《疯狂统计学》 第四部分·Meta分析案例统计分析过程“局部解剖” 引言 干预性研究一般是指对疾病进行干涉(手术，药物，检查等)后观察病人的临床症状、体征、药代动力学、药效学变化等，以此来衡量和评价干预措施所能达到的效果。Meta分析在医学领域的应用最为广泛，其中应用最多的就是对干预性研究(尤其是随机对照研究，RCT)的评价，在一些观察性研究和病例对照研究中也得到推荐。本文旨在通过结合作者自己最近发表的干预性研究Meta分析的经验，详细地介绍如何使用Review Manager(version 5.3)进行此种类型Meta分析。 案例与操作 1. 病例 笔者以2016年于Clinical Lung Cancer发表的一篇题为“Effect of CombinedTherapy Inhibiting EGFR and VEGFR Pathways in Non-Small-cell Lung Cancer onProgression-free and Overall Survival”为例，详细描述运用Review Manager(version5.3)进行干预性研究Meta分析的操作步骤。 点击图片看全文，PMID:28131635 DOI:10.1016/j.cllc.2016.12.012 2. 用Excel录入所需数据 (1)客观缓解率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(diseasecontrol rate，DCR)以如下表格式录入，即为传统四格表。数据提取遵循的原则是以文章中发表数据为准。一般干预性研究会在文章results部分用表格形式把实验组和对照组中接受治疗/干预措施的有效/无效人群的数量展示出来，读者可以从文中表格直接提取。如图1所示。 图1. Excel示意录入数据格式与标注 treat(实验组有效人数)，total(实验组总人数)，control(对照组有效人数)，total(对照组总人数) (2)无疾病进展生存(progression free survival，PFS)和总生存(overallsurvival，OS)以风险比(hazard ratio，HR)和95%可信区间(Confidenceinterval，CI)表示，录入格式为author-year-HR-up(95%CI上界)-down(95%CI下界)(图2)。 图2. Excel示意录入数据格式：PFS和OS (3)亚组数据:按文章需求进行亚组分析，将亚组分析的数据同样录入并整理。如下图，根据案例文章的分析要求，依EGFR突变状态分为野生型和突变型进行数据录入(图3~图4)。 图3.对EGFR突变状态进行亚组分析前数据的录入 图4.根据不同的亚组在excel中建立不同的文件 3. 运用Review Manager 5.3对录入数据进行分析 (1)review manager 5.3免费下载(http://tech./revman)，并按指示安装软件，mac和windows版本均有。本文的演示均在Mac中进行，Windows的操作过程与之大致类似。如图5所示。 图5. Review manager的下载界面 (2)运行review manager，并命名新文件(如图6~图10所示)。 图6. 建立新文件 图7. 选择干预性Meta类型
图8. 为文件命名
图9. 建立full review文件类型
图10. 最后生成文件 4. 纳入所有纳入Meta分析的研究名字 见图11~图16所示。
图11. 在左侧栏中找到references to studies-included studies，右键，选择'Add Study'
图12. 依次输入研究author year
图13. 根据实际情况选择数据来源是以发表还 是未发表
图14. 填写相应研究的发表年份(后面可 按年份排序研究顺序)
图15. 直接选择finish
图16. 填加一个研究成功后，左侧栏中会显示相应的研究名称 同理，添加所有涉及的研究本案例涉及10个研究，故均用上述方法依次添加 5. 制作森林图进行分析 (1)制作ORR/DCR森林图 制作森林图的步骤可归纳为:data and analyses-add comparison-add outcome−选择正确的数据类型−添加数据这五大步骤 (如图17~图30所示)。
图17. Add comparison：实际上就是分组，想研究数据之间的ORR比较，就命名为 ORR 步骤：data and analyses，右键：add comparison。 Add outcome：这一步主要是设置数据类型等。由于ORR和DCR都是二分 类数据类型，故选择dichotomous对于肿瘤的Meta分析，在revman中，主要就是 应用dichotomous(ORR/DCR)和generic inverse variance(PFS/OS)两种。如图18所示。
图18. Add outcome：这一步主要是设置数据类型等 数据类型的选择：名称可定义为比较对象的名字，如案例中命名为combination vs. control，意在比较联合用药组和对照组ORR差别。如图19所示。
图19. 数据类型的选择 定义名称：此步骤为选择分析方法，一般是M-H方法，模型默认是fixed model，后面通过I2大小可以再更改。如图20所示。
图20. 定义名称 选择模型：此步骤为具体的分析细节，一般都是默认情况，后面均可根据实际情况再更改。如图21所示。 选择模型的操作细节，这一步要注意：在分析ORR和DCR时，一定要将left graph定义为对照组，而right graph定义为试验组，根据四格表公式，对于ORR和DCR，OR>1代表试验组更加有效。如图22所示。
图21. 选择模型
图22. 选择模型的操作细节
图23. add study data:将所需数据导入制作森林图
图24. 选中所需要的研究名称(左侧显示的为第一步纳入的所有研究)
图25. 将先前的excel中的数据导入，可以复制，也 可以手动输入，注意顺序
图26. 点击显示森林图的按钮，制作森林图
图27. 森林图制作完毕，需要注意的是下面方框圈出的代表异质性 的I2，本例I2=20%，应用默认的固定效应模型
图28. 若异质性大，可改成随机效应模型
图29. 为保存森林图，可以点击下图所圈出的保存按钮
图30. 可保存成各种多种多样格式 (2)制作PFS/OS森林图。 如图31~图38所示。
图31. add comparison:步骤见图17
图32. add outcome:这里数据类型有些不同
注意:这里面le graph变成试验组，因为HR<1说明对病人来 说是有利因素，不同于OR
图33. add study data：以本案例中PFS为例，共纳入8个研究
图34. 下一步就是录数据，这步有点特殊，需要用到自带的计算器 以第一个，Groen 2013为例：PFS:HR，0.9；95%CI:0.67~1.2
图35. 点开计算器后，只需要输入HR数值和CI start即可，其余的数据自动生成
图36. 同理将所有的研究结果纳入
图37. 生成森林图
图38. 异质性很大，改成随机效应模型，具体过程可见图20-28， 结果如图 6. 制作亚组分析森林图 亚组分析所有步骤均可参见图39和图40，唯一不同的是需要在森林图中将亚组显示出来，以EGFR( )vs. EGFR(−)为例。 命名亚组名称，依据本案例为：EGFR( )和EGFR(−)。 之后步骤参照图39和图40。最后可得出的结果(如图41)(注意:两个亚组的模型只能同时调整，所以当两个亚组的异质性都很大或者很小可适用一种模型时，才用此建立亚组的方式，否则还是需要用图39和图40步骤分别建立outcome)。
图39. 根据EGFR状态进行亚组分析
图40. 亚组分析的详细步骤
图41. 亚组分析的森林图结果(根据EGFR状态) 说明:文章中所有的森林图均用以上方法制作，故不再赘述。 7. 制作风险偏移图
通过阅读纳入的文献，对每一篇文章从以下几方面进行偏移评估，并分出等级。如图42所示。
图42. 偏移风险评估表原始表格 (1)制作risk of bias graph:首先，根据表格讲每篇文献的不同方面的风险 等级录入，如图43所示。
图43. 每篇文献的风险等级录入 将每篇文献的等级录入好后，制作图片，选择risk of bias graph。如图44所示之后默认就可以了。
图44. 偏移图制作过程 最后可以看到生成的图片，如图45示。
图45. Risk of bias graph制作过程 (2)制作risk of bias summary：步骤同图45，只需要在选择时选择risk of bias summary，如图46所示。
图46. Risk of bias summary 制作过程 总结 综上，笔者结合自己最近发表的干预性研究Meta分析的经验，详细总结并介绍了使用review manager进行此种类型Meta分析的操作过程。相对于stata软件而言，使用review manager进行Meta分析虽然步骤相对繁琐，但是因其自动生成的森林图包含详细的统计学参数和结果，而受到学界的广泛认可。笔者在阅读 一些高质量SCI论文时发现，学者更倾向于使用review manager生成Meta分析所需森林图。这说明review manager在Meta分析中的专业认可度更高。对于临床医生而言，干预性研究是我们日常工作和学习中遇到的最多的文献类型。只要我们在平时工作中留心观察临床问题，在阅读文献时注意总结归纳，很容易发现干预性研究Meta分析的切入点。一旦有了很好的切入点，那这篇文章就能协助你快速、简单地实现你的idea。 |
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