|
就在上周，一条重磅消息让国内医药媒体和肿瘤患者沸腾了 —— 全球首个PD-1抑制剂欧狄沃™ （通用名：纳武利尤单抗注射液；英文名Opdivo®，也被称为O药）于8月28日正式登陆中国大陆市场，这意味着国内肿瘤免疫治疗时代已经正式到来。 如今，鲜有一款新药的上市能受到如此隆重欢迎和热切期待，也极少会被冠以“一个时代的来临”这样的评价。究竟肿瘤免疫治疗有何过人之处？这个许多肿瘤患者期盼已久 “O药”，是否真的神通广大？有哪些肿瘤患者可以从中获益？本文将为大家一一讲述。 回首：神奇的免疫肿瘤治疗 其实，早在七年前，大洋彼岸的美国人已经发出“免疫治疗时代已经到来”的惊叹。
2011年，美国《自然》杂志发表署名文章，宣告免疫治疗是近年来肿瘤治疗的重大突破。2013年，美国《纽约时报》和《科学》杂志将肿瘤免疫治疗评为“重大突破”。2016年，肿瘤免疫治疗排名麻省理工科技评论十大突破技术首位。
那么，究竟为何这一新兴疗法会受到如此之多权威期刊杂志的关注和追捧？
这是因为以Opdivo为代表的PD-1/PD-L1抑制剂真正改变了肿瘤治疗的进程，可以说是人类肿瘤治疗史上的一座里程碑。
传统治疗无论是化疗、放疗还是近年来热门的分子靶向治疗，针对的都是肿瘤本身，在治疗的过程中，难免因为肿瘤细胞的变异产生耐药，导致治疗的失败。就如同战争中的火炮、导弹，虽然对于敌人有杀伤力，但是对方一旦提升隐蔽技术、装甲技术，攻击效果就会大为下降。
而PD-1/PD-L1抑制剂则通过阻断被癌细胞利用来抑制人体免疫系统的PD-1/PD-L1信号通路，重启人体自身的免疫系统抗击癌症的能力，利用自身免疫系统达到杀伤肿瘤细胞的效果。这就如同动员了全国人民，激发了各种有生力量，陷敌人于人民战争的汪洋大海之中。
图1：PD-1抑制剂的作用机制
由于大部分恶性肿瘤都需要抑制人体的免疫系统才能实现生长、侵犯甚至转移到其他器官的过程，因此都绕不开PD-1/PD-L1这条通路，这就使PD-1抑制剂具备了治疗多种类型肿瘤的潜力，成为广谱的抗癌神药。这在传统治疗时代是难以想象的。
此外，由于是通过自身免疫系统的功能来杀伤肿瘤细胞，免疫疗法可以有效避免肿瘤变异产生的耐药，使疗效具有持久性，能让晚期患者长期生存，甚至实现临床治愈。
以PD-1抑制剂治疗非小细胞肺癌（NSCLC）为例，一项名为CA209-003的临床研究结果表明，经过5年随访，多线治疗失败的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受纳武利尤单抗注射液治疗，16%的患者依然健在，称得上是临床“治愈”。而此前，晚期NSCLC患者的5年生存率只有不足5%。这是迄今为止唯一公开发布过的最长随访生存数据。
此外，更让医生和患者关注的是，免疫治疗比化放疗的整体副作用要小得多，对于体质相对较弱，无法耐受化放疗的患者也是一个上佳选择。
图2：欧狄沃（纳武利尤单抗注射液） 瞩目：独占鳌头的“O药”
早在2014年7月4日，欧狄沃就在日本获批，成为全球首个获得监管机构批准的PD-1抑制剂。自此，欧狄沃在全球范围内开启了适应症大收割。截至目前，欧狄沃已在全球超过65个国家及地区斩获17个适应症，是目前全球获批适应症最多的PD-1抑制剂，覆盖肺癌（非小细胞肺癌、小细胞肺癌）、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌在内的9大瘤种，全球使用患者超过27万。
今年 6月15日，欧狄沃获中国国家药品监督管理局正式批准，用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这是中国大陆迄今为止唯一获批用于肺癌治疗的PD-1抑制剂。
欧狄沃在中国大陆的获批基于一项名为CheckMate-078的关键、随机III期临床研究。这是第一个在中国启动的PD-1抑制剂的临床研究，90%为中国患者，其主要终点为总生存期（OS）。该临床试验首次证实了PD-1抑制剂在中国人群中的有效性和安全性均优于标准化疗，患者生存获益显著，死亡风险可降低32%。这与之前的国际大型临床研究结果一致，东西方人群无显著差异。在亚组分析中，无论PD-L1表达与否，所有鳞癌和非鳞癌患者均能获益。
在非小细胞肺癌领域展现良好疗效的同时，欧狄沃于近日在小细胞肺癌领域也取得了突破性进展。就在8月中旬，欧狄沃成为全球首个且唯一被美国FDA批准用于治疗小细胞肺癌的PD-1抑制剂，是小细胞肺癌领域20年来首个获批的新疗法。
而针对另外两种东亚人群高发癌种 —— 肝癌和胃癌，欧狄沃也显示出了巨大的潜力。2017年9月，通过快速审评审批，欧狄沃被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌（HCC）患者，成为首个也是目前唯一在此适应症上获FDA批准的免疫肿瘤药物。而在胃癌方面，欧狄沃也已于去年9月在日本获批用于治疗不可切除晚期或复发性胃癌。此外，其目前还在瑞士、韩国、中国香港等国家和地区获批胃癌适应症。（注：欧狄沃目前尚未在中国大陆获批上市肝癌和胃癌适应症）
展望：免疫治疗的2.0时代 近年来，欧狄沃除了在单药治疗上显示出对肿瘤的有效控制外，也在不断探索免疫治疗的精准与联合，以期在正确的时间、对合适的患者实施最佳的治疗，同时通过探索新型、合理的联合治疗方案（包括I-O与I-O、I-O与化疗、I-O与靶向治疗以及I-O与放疗联合等），进一步提高免疫治疗的疗效。
2018年初公布的包含中国患者在内的CheckMate-227初步结果证实，肿瘤突变负荷（TMB）可能成为免疫治疗潜在疗效预测的一个重要生物标志物。该III期临床研究首次证实了在预先定义的TMB高表达的非小细胞肺癌患者中，一线欧狄沃联合伊匹木单抗注射液免疫联合治疗在无进展生存期（PFS）, 客观缓解率（ORR）， 持续缓解时间(DOR)上均表现出了优越性，已远远超过1 1>2的效果。
为进一步满足中国高发肿瘤患者未尽的治疗需求，百时美施贵宝目前在中国有26项已经（正在）开展的免疫肿瘤临床研究，其中大多数为III期临床研究，覆盖了肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多个瘤种，以期为更多中国肿瘤患者提供先进的治疗手段。相信在不久的将来，欧狄沃的治疗将更加精准，双I-O联合治疗将助力免疫疗法“事半功倍”。
我们期待，终有一天，恶性肿瘤能像高血压、糖尿病那样，变成可防可治可控的慢性疾病。 *伊匹木单抗注射液尚未在中国大陆获批 |
|
|
