【资讯】恩替卡韦治疗儿童慢性乙型肝炎的研究进展

乙型肝炎已经成为全球性的公共健康问题，在世界范围内大约有3.6亿乙型肝炎病毒(HBV)慢性感染者，约占世界总人口的6%。

尽管近年来随着乙肝疫苗免疫接种计划在许多国家得到普及和实施以及对献血人员的筛查，HBV的感染率已经大幅度下降，但每年仍有大量儿童感染HBV，且常常发展为慢性感染，需要随访观察。虽然慢性乙型肝炎(CHB) 在儿童或青少年时期是一个相对良性的过程，大部分患儿无症状或只有轻微的肝功能损害，但在成人之前仍然分别有3%～5%和0.01%～0.03%的慢性携带者发展为肝硬化和肝细胞癌(HCC) ，考虑到终身感染的情况，HCC发生的危险性将上升至9%～24%，肝硬化的年发生率为2%～3%。

儿童CHB的治疗受到儿童新药许可延迟的制约，成人已经有安全有效的抗病毒治疗，但几乎没有药物注明可应用于儿童，故有效地治疗儿童乙型肝炎感染迫在眉睫。目前，随着核苷(酸)类似物(NAs)的应用，病毒学应答不佳相关的耐药问题日益严峻，治疗失败已成为一个全球性难题。恩替卡韦(ETV)是当前慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的一线药物之一，2015年世界卫生组织《慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南》中强力推荐恩替卡韦应用于儿童CHB的治疗。

儿童CHB治疗选择是有限的，目前美国食品药品管理局(FDA)已批准5种药物可用于治疗儿童CHB:干扰素α(IFN-α)、拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)及替诺福韦。干扰素α为非口服药物，不适用于失代偿期肝硬化或器官移植人群; 拉米夫定随着应用时间延长具有高耐受率; 而阿德福韦酯、替诺福韦均不能用于12岁以下儿童; ETV具有强大的抗病毒作用及低耐药性，对多种NAs治疗失败的CHB患者均有效，可作为儿童CHB治疗的一线药物之一。

1、ETV治疗儿童CHB初治患者

目前随着ETV在临床中的应用，已有部分资料显示，对于CHB初治患者，ETV抗病毒疗效好、耐药性低，被推荐作为CHB初治患者的一线治疗药物。Jonas MM等进行了一项随机、双盲、多中心Ⅲ期研究，评估ETV治疗HBeAg阳性初治儿童(2~18岁)的有效性和安全性，180例患儿按2：1随机分为两组，分别进行ETV或安慰剂治疗至少48周的双盲对照试验，48周后发生HBeAg血清转换者继续双盲治疗至96周，未发生HBeAg血清转换者。换ETV公开标签治疗，治疗48周时发生HBeAg 血清转换和HBV DNA＜50 IU/mL患儿例数，ETV组显著高于安慰剂组( 24.2%vs3.3%)；ETV组较安慰剂组具有更高的病毒应答率: HBV DNA＜50 IU/mL为49.2%vs3.3%，丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常率为67.5%vs23.3%，HBeAg血清转换率为24.2%vs10.0%; ETV组延长治疗至96周疗效较48周时有所提高，病毒学抑制从49%上升到64%，ETV累积耐药率第1年、第2年分别是0.6%、2.6%；ETV耐受性良好，与安慰剂相比，治疗过程中无不良反应或生长发育差异。

该研究结果支持ETV作为儿童CHB的选择药物。Saadah OI等回顾性分析8例～16岁CHB儿童应用ETV 0.5 mg每日治疗后的应答情况，8例患者(男性4例，女性4例)均为HBeAg 阳性和基因型D，4例曾接受过拉米夫定治疗，4例为初治患者，年龄为4.8(2.6～15.0)岁，治疗时间为14.9～44.7(23.8±11.9)个月，ETV治疗后，所有患儿HBV DNA下降＞2log10拷贝/mL，总体平均HBV DNA水平从( 5.01×108±5.7×108 )IU/mL降至基线( 2.7×10⁴±4.5×10⁴) IU/mL(P=0.04) ，平均ALT水平从( 84.9±34.7) IU/L降至基线(35.7±12.7)IU/L(P=0.004)，37.5%患儿HBV DNA测不出，87.5%患儿ALT复常，HBeAg血清转换率和消失约37.5%。另外Ⅲ期临床试验ETV治疗48周时，HBeAg阳性CHB患儿中，HBVDNA低于检测下限(＜300拷贝/mL)比率为67%，HBeAg血清学转换率为21%，ALT复常率为68%;在HBeAg阴性CHB患儿中，HBV DNA低于检测下限(＜300拷贝/mL) 比率为90%，ALT复常率为78%。Chang TT等对HBeAg阳性CHB患者ETV治疗5年随访研究，结果表明HBeAg阳性CHB患者HBV DNA低于检测下限(＜300拷贝/mL)比率为94%，ALT复常率为80%，在NAs初治CHB患者中(无论患者HBeAg阳性或阴性)，ETV治疗5年的累积基因型耐药发生率为1.2%。

总之，ETV具有强大的抗病毒作用，耐药性低，在我国儿童CHB 初治患者中同样具有广阔的应用前景，但长期疗效仍需大量的、多中心的临床研究数据。

2、ETV治疗儿童CHB经治患者

2.1 ETV治疗拉米夫定耐药的儿童

拉米夫定是较早应用于儿童抗HBV治疗的NAs，因其抗病毒作用明显、耐受性好而广泛应用于临床。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，而且安全性良好，但随着用药时间的延长，其高耐药率问题日益严峻。

Hasosah MY等对1例10岁拉米夫定耐药的CHB患者ETV治疗后HBeAg血清转换进行观察研究，该患者拉米夫定治疗前乙型肝炎HBV DNA水平超过1×10⁸IU/mL和ALT为119U/L(正常范围:5～55U/L)，HBsAg、HBeAg及HBcAb均阳性，HBsAb、HBeAb阴性，拉米夫定4mg /(kg·d)口服每日2次，治疗6个月该患者ALT持续升高超过正常2倍，HBV DNA载量无改善及HBeAg 未发生血清转换，YMDD突变基因未检测，故停用拉米夫定后开始ETV每日0.5mg口服治疗，在ETV治疗4、8、12、24、48周时对患者肝功能、血清乙型肝炎标志物和血清HBV DNA进行监测，同样在72、96(当时患儿ETV已停用)也进行了监测，4周ALT复常，8周HBV DNA载量下降，12周HBV DNA测不出，48周HBeAg消失和HBeAg发生血清转换，在72、96 周随访过程中一直保持血清HBV DNA测不出和HBeAg血清转换，ETV治疗过程中未监测到任何副作用，且该患者生长发育正常。

Chu M等评估了加用ADV治疗与ETV单药治疗27名LAM耐药的儿童CHB病毒学应答，分为ETV单药治疗组(8例)、LAM ADV治疗组(8例)、ADV单药治疗组(11例)，3组治疗过程中，ETV单药和LAM ADV联合治疗组HBV DNA滴度比ADV单药组下降(＞2log10IU/mL)更明显(P= 0.008) ，ETV单药、LAM ADV及ADV单药治疗LAM 耐药患者24周后，完全病毒学应答率ETV单药及LAM ADV比ADV单药明显升高(P=0.029) ，对LAM耐药的CHB儿童，ETV单药或LAM ADV比ADV单药具有较高的病毒学应答率。故对拉米夫定耐药CHB儿童可选择ETV治疗，且ETV单药治疗比ADV单药治疗LAM耐药者具有更好的疗效。

2.2 多种抗病毒药物耐药后的补救治疗

一项对既往抗HBV治疗无应答的5～17岁CHB儿童患者评估应用ETV治疗24周疗效和安全性，30例5～17岁CHB儿童(男25例，女5例) ETV口服0.5mg/d或1mg/d，HBeAg阳性者22例，HBeAg阴性者8例，其中7例儿童既往使用重组IFN，2例使用LAM，1例使用ADV，19例联合使用IFN和LAM，1例联合使用IFN、LAM和ADV，HBV DNA病毒载量基线＞10⁷IU/mL的15例，106～107IU/mL的有3例，10⁵～10⁶IU/mL有3例，10⁴～10⁵IU/mL有7例，10³～10⁴IU/mL 有2例，其中8例检测到HBV聚合酶突变，为L180M和M204V，其中1例同时检测出L80I和M204I。ETV治疗24周后，所有患者HB DNA水平和ALT水平较基线均有所下降(HBeAg阳性与阴性患者)，总体平均HBV DNA水平从1.2×10⁷IU/mL降至基线3.3×10²IU/mL(P＜0.01)，总体平均ALT水平从(164±290 U/L降至基线(34.1±18.9) U/L(P＜0.01)，治疗24周HBeAg阴性患者与HBeAg阳性患者相比较平均血清HBV DNA水平和ALT水平均显著降低，88%(7/8)HBeAg阴性患者和23%(5/22) HBeAg阳性患者的HBV DNA低于检测下限，随访期间未出现与ETV治疗相关的。

3、ETV治疗儿童CHB特殊人群

Igarashi T等报道1例乙肝病毒相关性膜性肾病儿童应用ETV治疗后HBeAg血清转化情况，该例7岁男性儿童行经皮肝脏、肾脏穿刺活检诊断为乙肝病毒相关性膜性肾病。血清生化检查结果HBsAg、HBeAg及HBcAb( )，HBsAb、HBeAb(-)，HBV DNA≥109IU/mL，HBV基因型为C型;血清总蛋白和白蛋白分别为6.0g/dL、2.8g/dL;尿沉渣显示:蛋白尿2 ;尿镜检红细胞5～9/HPF，白细胞5～9/HPF。初始拉米夫定治疗6个月，因不良反应发生(头痛)，故拉米夫定停用改为ETV0.5mg/d，治疗16周HBeAb阳性，22周蛋白尿消失，治疗过程中有ALT、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平一过性升高，考虑可能与抗乙肝病毒免疫反应有关，治疗28周ETV改为0.5mg隔天1次，此时HBV DNA水平测不出，治疗38周HBeAg转阴，ALT、AST复常。

Yang YF等报道了1例37岁乙肝病毒相关性膜性肾病患者ETV单药治疗后完全缓解情况，该患者HBsAg、HBeAg及HBcAb( ) ，ALT 为102 U/L，AST为63U/L，HBV DN为4.2×10⁵IU/mL，24h尿蛋白为4.66g，IFN-α2b治疗24周后因HBV DNA升高及持续HBeAg阳性停用，换用ETV0.5mg/d，ETV单药治疗2个月后HBV DNA测不出，ALT、AST复常，治疗3年后HBeAg发生血清转换，4年多后24h蛋白尿从4.66g下降至0.47g。另外，1例6岁乙肝病毒相关性肾病综合征患儿，口服拉米夫定治疗12个月后HBeAg转阴，HBV DNA测不出，但该患儿蛋白尿并未消失。由此可见，拉米夫定、IFN-α2b治疗乙型肝炎病毒相关性肾病综合征，对减轻蛋白尿、缓解肾脏功能疗效尚不明显，ETV治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎患者具有良好的疗效，且其疗效并未被既往治疗史影响。但由于病例数量有限，ETV治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎儿童与成人是否存在差异性尚不清楚。

3.2 ETV治疗乙型肝炎肝硬化、相关性肝细胞癌及应用化疗和免疫抑制剂治疗的患儿

虽然乙型肝炎病毒感染在儿童发病率较高，在儿童期肝硬化、肝细胞癌是HBV感染罕见的并发症，但儿童CHB患儿发展为肝细胞癌者在亚洲和西方均有报道，更为重要的是，肝细胞癌可发生在已发生HBeAg血清转换的小年龄儿童，表明儿童CHB肝细胞癌发展的风险存在，甚至可发生在病毒复制减少的儿童。因此，对于乙型肝炎肝硬化、HCC患儿只要检测到HBV DNA，均应考虑抗病毒治疗。在成人已有多项大样本随访研究证实，ETV用于乙型肝炎肝硬化、相关性肝细胞癌患者不仅可有效抑制患者HBV，改善患者肝功能，还可以延缓并逆转肝硬化，降低肝硬化并发症及减少肝细胞癌发生率，降低或延缓HCC复发。Hosaka T等对472例ETV治疗患者与1143例未应用抗病毒治疗的对照组进行队列随访证实，ETV治疗组耐药突变率仅为0.8%(4/472)，ETV治疗组5年累积HCC发生率为3.7%，而对照组为13.7%( P＜0.001) 。Su TH等报道了621例中国台湾乙型肝炎肝硬化患者应用ETV抗病毒治疗与未应用抗病毒治疗的历史队列进行长期随访比较，其初步结果表明ETV治疗2.7年可减少代偿期肝硬化患者59%肝细胞癌发生风险。Wong GL等选择大量乙型肝炎患者，对其中482例为肝硬化患者使用ETV每天0.5mg治疗至少1年，进行随访研究，结果表明ETV可显著降低肝硬化患者肝病相关病死率及HCC发生率。Chang TT等报道了ETV 长期抗乙肝病毒治疗(平均6年)后，肝组织学改善者为96%，Ishak 肝纤维化评分下降≥1分者为88%，包括10例重度肝纤维化/肝硬化患者，其中4例肝组织学证实为肝硬化者ETV 治疗后再次行肝组织活检均恢复至轻度肝纤维化。另外，Kuo YH等应用肝脏瞬时弹性成像技术评估CHB肝硬化患者ETV治疗后肝脏硬度改善情况，共纳入233例患者，其中101例为CHB肝硬化患者，经ETV平均治疗61.9周后，肝脏硬度值由平均基线12.5( 5.2～63.9) kPa下降至10.1(4.4～67.8)kPa(P＜0.001)。故对于此类患者，因ETV抑制HBV作用强且耐药发生率低，应作为一线抗病毒治疗药物之一。

研究表明无论是儿童或成人CHB在接受化疗或免疫抑制治疗，尤其是接受大剂量类固醇治疗时，约有20%～50%的患者可出现不同程度的乙型肝炎再活动，重者出现急性肝功能衰竭甚至死亡。高HBV DNA载量是发生乙型肝炎再活动最重要的危险因素。Jonas MM等研究结果表明，儿童CHB患者抗病毒治疗与未抗病毒治疗相比能更好抑制HBV DNA及提高HBeAg血清转化率。因此，儿童CHB患者和非活动性携带者需要长期或多周期免疫抑制治疗时应使用高耐药基因屏障的NA，建议选用抗病毒作用强而耐药低的ETV治疗，但此类报道较少，儿童更少见，仍需进一步大规模临床研究。

4、ETV治疗儿童CHB的安全性

大量研究数据显示，ETV治疗儿童CHB过程中均未见不良反应发生，有ETV治疗成人CHB患者发生严重乳酸酸中毒的报道，在儿童这类报道极少，尽管如此，ETV长期治疗过程中仍需定期监测患者肾功能，尤其是处于生长发育阶段的儿童。

5、目前ETV治疗儿童CHB可能存在的问题

5.1 治疗剂量

对于肾功能正常的CHB患儿给予ETV抗HBV治疗，2岁以上儿童且体质量达到10 kg可使用，但儿童体质量达到30kg者，可以每天口服0.5mg治疗。也有文献指出，与成人剂量相似核苷类药物初治的儿童CHB患儿ETV推荐0.5mg/d，LAM耐药患者1mg/d，但和其他口服抗病毒药物一样，其剂量应根据患者肾功能进行调整。

5.2 治疗持续时间

Hasosah MY、Chang TT等观察研究显示，ETV治疗CHB的最佳时间为48周，在注册的ETV临床试验中，HBeAg阳性CHB患者ETV治疗48周HBeAg血清转换率约70%。但Hasosah MY与Gish ＲG等研究比较发现，基因型为A或D的患者ETV延长治疗至96周HBsAg消失率可能更高; Jonas MM等研究也显示，ETV延长治疗至96周疗效较48周时有所提高。因此，ETV治疗最佳时间及不同基因型CHB患者治疗时间是否也存在差异有待进一步临床研究。

5.3 既往抗HBV治疗发生耐药对ETV治疗影响

Hasosah MY等、Pawtowska M等报道，ETV治疗24周可使既往抗HBV无效的大部分CHB儿童HBVDNA得到有效的抑制，但Pawlowska M等报道ETV治疗24周后，无一人发生HBeAg血清转换。既往抗HBV的治疗或抗HBV治疗后发生耐药基因突变是否会影响ETV的疗效尚需时间验证。

6、结语

ETV作为新型核苷(酸)类药物，具有抗病毒效力高，耐药性低，长时间使用安全好的特点，治疗儿童CHB核苷(酸)类药物初治患儿，拉米夫定治疗失效的患儿，以及HBV特殊人群中的临床疗效已逐渐在多个临床试验中被证实，但为获得儿童CHB 更好更高的治疗目标，仍需进一步大型的、多中心的积累临床研究数据。

文献来源：彭小姗,许红梅.恩替卡韦治疗儿童慢性乙型肝炎的研究进展[J].儿童药学杂志,2018,24(3):54-58.