《吡格列酮二甲双胍复方制剂临床应用专家建议》解读（一）

2型糖尿病口服降糖药的二联治疗

中国糖尿病患病率逐年增长，最新发表的来自中国疾病控制与预防中心的调查数据^[1]显示，中国成人糖尿病总体患病率（包括诊断与未诊断患者）为10.9％，已被诊断糖尿病的比例是4％，即大约只有36.5％的糖尿病患者知晓自己患有糖尿病，这其中又只有32.2％的人接受了治疗，但接受治疗的人群中血糖达标率不足一半（49.2％）。该调查除了检测空腹血糖，还进行了OGTT试验，应该说很客观地反映了我国当前成人糖尿病患病情况。

中国糖尿病人群以2型糖尿病为主，2型糖尿病占90.0％以上。临床治疗2型糖尿病时，口服降糖药方案更为普遍。然而，2型糖尿病作为一种进展性疾病，通常胰岛素抵抗与胰岛β细胞功能障碍同时存在，口服降糖药物的选择和方案调整成为决定血糖能否达标的重要因素。

 

存在的问题及分析

中国2型糖尿病口服药物治疗模式现状调查研究（China DiaSTAGE）显示^[2]，我国临床上应用最多的口服降糖药方案是双药联合(45.4％)，其次是单药治疗(35.8％)，三联用药的比例较小(17.0％)。需要注意的是，参与该调查的医院基本都是大城市的三级医院，这也提示我们，大多数患者都需要多药联合治疗来实现血糖达标。然而，临床上很多患者即便血糖长期控制不佳，仍未及时起始多药治疗，这种情况在基层更为普遍，这是导致我国糖尿病患者血糖控制达标率低的主要原因之一。

ChinaDiaSTAGE研究还发现^[2]，临床上最常用的口服降糖药是胰岛素促泌剂（70.2％），其中磺脲类（42.7％）、格列奈类（27.5％），随后依次是二甲双胍（53.7％）、α糖苷酶抑制剂（35.9％）、噻唑烷二酮类（17.2％）、二肽基肽酶４（DPP-4）抑制剂（0.8％）。由此可见，用药不合理也是血糖达标率低的原因之一。例如，胰岛素促泌剂尽管降糖能力强，但低血糖、体重增加等副作用发生风险也较高，这会导致患者治疗依从性的下降。

临床上患者迟迟没有从单药治疗改为二联用药，其中既有医生的因素，也有患者的因素，这也就是近年来关注的热点话题之一——治疗惰性。医生未能及时调整治疗的原因包括，未充分认识β细胞功能衰竭会导致2型糖尿病进展；未充分认识单药治疗失败情况很常见，大多数患者最终都需要联合治疗；担心强化治疗（尤其是磺脲类和胰岛素）引起低血糖等问题；未充分认识早期控糖带来的获益；确诊后医生不愿早期联合治疗。而患者不愿起始联合治疗的原因则包括了担心治疗费用、担心用药不便、担心不良反应等。

 

解决的方法

二甲双胍作为2型糖尿病降糖治疗的一线用药，或者说是单药治疗的首选，这一点已经得到国内外指南的一致认可。接下来的主要问题就是，当需要二联或三联用药时，我们该选择哪种药物来与二甲双胍进行联合。在即将发布的《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》也将原有的一线、二线、三线、四线药物治疗改为单药、二联、三联治疗和胰岛素多次注射，这与ADA糖尿病医学诊疗标准2017^[3]（以下简称“ADA指南”）类似，我们从ADA给出的高血糖治疗流程图（下图）中可以更清楚地看出二联治疗备选药物各自的特点。ADA指南指出，应采用以患者为中心的方法来选择降糖药物，需要考虑的因素包括疗效、低血糖风险、体重影响、潜在副作用、费用和患者偏好。

来源：Standards of Medical Care inDiabetes-2017

从上图可以看到，我们临床上更常用的磺脲类药物尽管降糖效力强、治疗费用低，但低血糖、体重增加风险高；而DPP-4抑制剂、α糖苷酶抑制剂（该图未列出）、SGLT2抑制剂（国内2017年刚上市）尽管低血糖和体重增加风险低，SGLT2抑制剂甚至具有减重作用，但降糖效力较弱，且费用高；而噻唑烷二酮类（吡格列酮）则更好地平衡了疗效、安全性和费用。这也正如《吡格列酮二甲双胍复方制剂临床应用专家建议》(以下简称“专家建议”)给出的建议：二甲双胍单药治疗血糖未达标，加用吡格列酮作为联合治疗方案以更快控制血糖；新诊断2型糖尿病患者，当HbA1c为7.5％～9.0％，起始可选择二甲双胍吡格列酮进行联合治疗，可以是单片复方制剂吡格列酮二甲双胍片，也可以是非复方制剂的组合；当HbA1c≥9.0％时，可以选择吡格列酮二甲双胍片联合其它口服降糖药或进行胰岛素强化治疗。

专家建议还指出，超重或肥胖的2型糖尿病推荐吡格列酮二甲双胍片或以吡格列酮二甲双胍片为基础的联合用药。临床上一些医生担心吡格列酮会引起增加体重，而选择避免用于超重或肥胖患者，事实上，超重或肥胖患者的胰岛素抵抗更明显，吡格列酮联合二甲双胍可更好地改善胰岛素抵抗和胰岛功能，有效降低HbA1c和空腹血糖；同时，两药联合有利于减少体重增加^[4,5]。按照主张二甲双胍+吡格列酮+GLP-1受体激动剂三联治疗的DeFronzo教授的观点，吡格列酮会刺激食欲中枢，引起饥饿感而导致过多进食和体重增加，但这种饥饿感主要存在于初始治疗的2～3个月，且可以通过饮食指导来减轻体重的增幅，而更重要的是吡格列酮可以促进脂肪的重新分布。同时，二甲双胍的减重副作用恰好能够“中和”吡格列酮的增重副作用。

最后要说明的是，专家建议推荐吡格列酮二甲双胍复方制剂的另一个重要原因是复方制剂减少了患者的服药种类，从患者心理上来说，这还是“单药治疗”，患者更容易接受，也更方便执行，从而能够提高治疗的依从性。

总之，对于符合适应证的2型糖尿病患者，吡格列酮二甲双胍片是很好的二联治疗药物选择。

参考文献

1 Wang L,Gao P,Zhang M, et al.Prevalenceand Ethnic Pattern of Diabetes and Prediabetes in China in 2013. JAMA,2017,317(24):2515-2523.

2  Ji L, Lu J, Weng J, et al. China type 2diabetes treatment status survey of treatment pattern of oral drugs users. J Diabetes,2015,7(2):166-173.

3 American Diabetes Association. Standards of Medical Care inDiabetes-2017. Diabetes

Care,2017,Volume 40,Supplement 1

4 Einhorn D, Rendell M, Rosenzweig J, et al. Pioglitazone hydrochloride incombination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: Arandomized, placebo-controlled study. Clin Ther,2000,22:1395-1409.

5 Charbonnel B, Schernthaner G, Brunetti P, et al. Long-term efficacy andtolerability of add-on pioglitazone therapy to failing monotherapy comparedwith addition of gliclazide or metformin in patients with type 2 diabetes.Diabetologia,2005,48:1093-1104.