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译者简介  孙章萍 营口市中心医院 火凤凰翻译组成员 2017年3月加入FPTG 摘要 液体复苏对于休克患者来说至关重要，因此要求临床医生能够在尽可能避免容量超负荷的情况下，通过多种方法来评估患者容量状态，并预测容量反应性，来指导液体复苏治疗。评估方法主要有静态指标和动态参数，静态指标相当于心脏前负荷，而动态指标更能体现心肺的交互作用，并且可以预测患者是否能从液体复苏治疗中获益。这篇综述主要通过列举静态指标与动态参数之间的区别，为临床医生在评估每一位患者容量反应性时提供参考。 引言 循环休克通常表现为急性循环衰竭的同时，存在细胞氧利用障碍，导致危及生命的灌注不足[1]。主要分为低血容量、分布性、心源性及梗阻性休克四种类型。休克原因主要为心脏前负荷、全身血管阻力SVR及心输出量的相互作用导致。表1中列举了引起休克的不同病因及血流动力学参数的相应变化。 休克的复苏治疗目标之一就是通过增加容量负荷、提高心输出量，从而增加氧输送，但容量超负荷又与延长ICU住院时间、增加病死率有关[2,3]。因此，在液体复苏治疗前先评估患者的容量反应性是有必要的[4]。 判断容量反应性有很多种方法，最常用的是10-15分钟内快速静脉输注500ml生理盐水后，心输出量会增加10-15%[5]。研究发现，血流动力学不平稳的患者中只有一半是对液体治疗存在反应性[6]，而临床监测的指标中心动过速及尿量对容量反应的评估来说，既不灵敏，可信度也不高[7-10]，因此如何评估容量反应性并指导液体复苏治疗，是目前研究的重点。 容量反应性的评估实际是识别处于Frank-Starling曲线上升阶段的患者，只有这类患者才存在容量反应性，可以通过补液扩容达到增加心输出量的目的。容量反应性的测定通常分为静态和动态测定方法。SSC指南曾经一度推荐心功能静态指标作为指导液体复苏的依据，直到2016年才提出动态参数的重要性[11]。所有重症监护室的临床医生都应了解静态及动态测量方法的区别，并掌握它们的各自适应症。 许多关于容量反应性的研究主要纳入的是内外科的重症患者，本文中涉及的文献也也是重症的成年患者，并没有刻意区分内、外科。另外，那些在急诊室或ICU中不能常规采用的方法比如经食道超声，也不在本文的讨论范围内。 静态指标 一般我们认为心脏前负荷与心脏内压力相关，而心脏前负荷主要通过测定静脉回心血量。循环系统由肺循环及外周循环系统组成，静脉回流必须与心输出量相匹配以维持稳定[12]。但临床上不能直接测定静脉回心血量，但可以通过计算得出：即（平均循环充盈压-右房压）/静脉阻力。静脉容量会影响CVP，但该计算公式并未将静脉容量纳入考虑，因此并不能准确反映静脉回流情况。 心输出量与静脉回流既相互依存，但又能独自调节。从Frank-Starling曲线来看，如果其他因素都不变的情况下，增加心脏前负荷，就可以使心输出量增加[14,15]，然而如果一旦心脏容量达到充盈水平，那么即使再增加舒张期充盈压，心室舒张期容量也不会增加[16]。一旦静脉回流与心输出量之间的平衡被打破，容量超负荷就出现了，此时心脏不再耐受前负荷、静脉池血容量的增加，很快发生水肿[13]。 传统的静态指标包括CVP，PAWP，左心室舒张末期容积，下腔静脉IVC宽度以及全心舒张末期血容量。 中心静脉压CVP 自从1959年首次提出CVP后，就多次被SSC指南推荐作为指导液体复苏治疗的依据[11,17,18]，但最新研究显示，CVP并不能准确及可靠地预测容量反应性[10,19]。 CVP近似于右心房压（RAP），是反映右心室前负荷的指标。假设右心室射血量与左心室充盈量相当，那么RAP就可以用来表示左心室前负荷。根据Frank-Starling曲线，低RAP则提示可能处于上升阶段，而高RAP则可能处于平台阶段。但这种猜想存在一定局限，首先RAP是压力参数而非容量参数，我们只是假设压力-容积为线性关系；其次RAP的测定受到血管张力、胸腔内压及心功能等因素的直接影响，但这些因素可能并不影响前负荷[19]，而且在Frank-Starling曲线中，斜率存在个体差异，因此很难通过RAP来准确评估患者的容量负荷情况。 在一项荟萃分析中，将有容量反应的患者基础CVP与无容量反应患者相比较，发现结果并无显著差异，而且无论是CVP值还是ΔCVP，都与容量反应性没有相关性。从这篇荟萃分析中，我们认识到单靠CVP并不能准确评估容量反应性[6]。 肺动脉楔压PAOP 肺动脉导管PAC被认为是可以准确测定左心室前负荷的方法。假设肺血管阻力正常，而且不存在二尖瓣狭窄，那么通过PACs测定的PAOP就可以反映左心室舒张末压LVEDP。但由于我们测定的仍然是压力参数，也只是建立与压力-容积为线性关系的设想基础上，但实际却是曲线关系。 与CVP一样，PAOP的测定也受到许多因素的影响：心肌顺应性恶化（脓毒症、心肌缺血、糖尿病及年龄）、右心室超负荷、心包疾病，以及正压通气造成的胸腔内压增加[20]。另外，PAC的置入及拔除也面临许多风险，比如心律失常、肺血管栓塞、导管盘曲或打结甚至PA破裂[21]。 Osman等人在96例患者中研究PAOP与容量反应性的相关性[22]，结果发现有容量反应的患者的基础PAOP要明显低于无容量反应的患者，但两组的个体数据有较多重叠部分。PAOP的AUROC为0.63，与CVP的AUROC相比较无显著差异。 但在一项系统评价中，Michard等人对有容量反应患者与无容量反应患者的PAOP相比较分析，发现有容量反应的患者PAOP其实并非明显低的[10]。 由于存在上述这些问题，PACs已经逐渐被淘汰，临床上更倾向使用无创但准确性更高的方法来作为重症患者血流动力学的监测手段。 全心舒张末期容积GEDV 通过经肺热稀释法可测得全心舒张末期容积及全心舒展末期容积指数GEDI，用来估算心室内总的血容量。临床上可以使用PiCCO或EV1000等设备来测定。PiCCO系统是经中心静脉注入冰生理盐水，再于股动脉热稀释导管获得相关参数，比如GEDV或GEDI，可以直接测定心脏前负荷。从生理学角度来看，GEDV或GEDI与心脏射血量存在相关性，但GEDV与容量反应性的相关性却存在争议。我们可以利用GEDV来评估心脏前负荷，但会受到静脉容量与心室顺应性的影响[10]。 Michard等人在36例重症患者中比较了GEDI与心博指数SVI在补液试验及增加多巴酚丁胺剂量前后的变化[23]，结果认为与SVI有显著相关性，而且有容量反应的患者GEDV基线值要比无容量反应患者的低。Endo等人通过测定GEDV评估机械通气患者的容量反应性，但结果并未能确定GEDV可以预测容量反应性[24]。对于GEDV或GEDI是否可以作为容量反应性的预测参数还需要开展更深入的研究[25-28]。 下腔静脉宽度IVCd 理论上，IVC的增加意味着前负荷及右心房充盈压的升高，因此可用来反映前负荷的变化。图1表示的是肋下切面IVC的超声测量。 IVCd是呼气相下腔静脉汇入右心房开口处前2cm测得的宽度[29]。但正如其他超声参数那样，IVCd的准确性依赖于操作者本身及其基础技能的影响，而患者本身因素比如肥胖、阻塞小肺疾病引起的肺过度通气、气胸及腹腔胀气等因素也会影响超声测定。 虽然有研究已经证实IVCd与RAP之间有良好的相关性[30,31]，但与其他测定RAP的方法一样，都是建立于压力-容积为线性关系的设想上，而且胸腔内压也会影响IVC的变化。最近美国超声协会推荐将IVCd与腔静脉指数一起用于估测RAP[32]。腔静脉指数与IVC变异率将在随后的“动态参数”中单独阐述。 左室舒张末期面积LVEDA 一般床旁经胸壁超声或经食道超声都可以测定LVEDA，图2显示的是在剑突下四腔心界面测定的LVEDA。理论上讲，容量超负荷的患者LVEDA应该增大，但Feissel等人的研究结果却并非如此。他们发现在扩容补液治疗后，LVEDA指数与心脏指数的变化并无相关性[33]。而Tavernier等人的研究结果也证实，LVEDA的AUROC要低于收缩压变异率的AUROC[34]。 LVEDA的测定要求与其他超声参数一样，测定是基于图像的获取情况，而且面对重症患者，更是要求操作者在床旁反复进行测定，以监测血流动力学状态。 动态参数 在自主呼吸的健康志愿者中，随着呼吸期间胸腔内压的变化，血压也将发生变化（＜10mmHg）。吸气使胸腔内负压增大，从而增加右心系统的静脉回流。右心室充盈增加会使右心室扩大并影响肺静脉回流至左心室。肺血管扩张导致肺血管系统中的静脉血液淤积，从而减少肺静脉回流。而这些机制将减少左心室充盈，导致每搏输出量下降，表现为收缩压降低。呼吸周期内如收缩压差异＞10mmHg，即所谓的奇脉，可发生在各种疾病过程中，如心包填塞、缩窄性心包炎、血容量不足或肺栓塞等[35,36]。 正压通气会出现“反奇脉”现象。在正压通气的情况下，胸腔内压增加，胸腔内压力传递到右心房，从而减少前负荷。因此，正压通气会产生前负荷的周期性变化[37]。前负荷减小的幅度越大，则患者越可能处于Frank-Starling曲线的上升部分上，也将越可能存在容量反应性。 在过去十年中，研究者试图利用这些心肺相互作用来预测容量反应性，他们进行动态心脏测量，例如脉压变异率（PPV）、收缩压变异率（SPV）和每搏输出量变异率（SVV）。用于计算这些变量的公式和所需条件的主要包括在表2中。表3中提供了不同动态测量方法的阈值和准确度。 脉压变异率 脉压变异率是指呼吸周期内脉压的变化。脉压是收缩压和舒张压之间计算出的差值，其变化可以通过动脉波形图计算获得（如图3所示），并使用表2中所示的公式。大多数发表的PPV 研究数据都是建立于无自主呼吸的大潮气量的机械通气患者 [38-42]。如果患者有自发呼吸，那么即使是在辅助控制通气时，也会使胸腔内压发生变化，从而改变正压通气对呼吸的影响[43]。Monnet等人证明如果呼吸系统的顺应性＜30mL/cmH2O，则用于预测容量反应性的PPV值将显著减小[44]。 近期一项荟萃分析显示，在控制通气的重症患者（潮气量＞8ml/kg）中，PPV可以用来准确且灵敏地预测容量反应性。事实上很多研究也证实了PPV的可靠性[45,46]。 有人提出“潮气量冲击”（TVC）来评估容量反应性，具体操作在1分钟内迅速将潮气量从6ml/kg增加至8ml/kg，观察ΔPPV，如果＞3.5%，则可准确预测存在容量反应[47]。Myatra等人的研究显示，SVV的AUROC为0.96，而TVCs的AUROC为0.97[48]。 收缩压变异率 如前所述，收缩压随着自主呼吸或机械通气而产生波动[36]，在呼气末7-12秒确定收缩压基线，基线以上的呼吸波动部分为dUp，基线以下的部分为dDown（如图4）[34]，dUp与dDown值相加则为SPV。尽管缺乏大型研究数据证实SPV与容量反应之间的相关性，但已有研究显示dDown能可靠预测容量反应性[34,49]。Tavernier等人的研究发现，dDown＞5mmHg时PPV为95%，NPV为93%[34]。 同其他方法一样，收缩压变异率的测定前提也是无自主呼吸的机械通气患者，且无心律失常。它的优势在于不需要昂贵的设备，可以广泛应用于急诊室及ICU。 每搏输出量变异率SVV 另一项被广泛应用的指标是SVV，根据动脉脉搏波形分析图获得。由于正压通气时胸腔内压产生周期性变化，吸气时SV增加，呼气时SV下降。利用血流动力学监测设备（FloTrac或PiCCO）对脉搏波形图进行分析计算。SVV越大，那么该患者就越可能存在容量反应性。有研究认为，SVV＞13%可作为分界值[48,50-53]。张教授等人的荟萃分析显示，用SVV18.4%作为判断容量反应的分界值，灵敏度为0.81，特异度为0.80[53]。 但这个方法也存在局限，它只能用于机械通气且无自主呼吸活动的患者[54]。因为有呼吸疾病的患者自主呼吸活动会造成胸腔内压不规则变化，从而影响SVV的准确性。其次，患者潮气量需设置在8-10ml/kg，因此研究显示在小潮气量条件下SVV就不再有预测容量反应的能力。再者，SVV也同样不适用存在心律失常的患者[36,38,50,52]。 呼气末CO2分压差 利用二氧化碳图可以测量呼气末二氧化碳（EtCO2）水平，表示呼气结束时CO2分压。由于肺血流（或心输出量）及动脉CO2的分压两者决定EtCO2，因此可以使用二氧化碳图作为测定心输出量变化的无创手段。ΔEtCO2根据输入液体或模拟容量负荷前后的EtCO2分压差计算得出。 但关于使用呼气末CO2分压差这种无创方法来预测容量反应性的研究还非常缺乏。Toupin等人的一项研究中，在被动抬腿动作之前、期间和之后测量EtCO2，并与热稀释法测定心输出量来进行比较[57]，结果显示被动抬腿增加EtCO2增加≥2mmHg与容量反应性相关，并具有较高的阴性预测值（86％）。在另一项类似的研究中，Monnet等人比较了40例机械通气患者的EtCO2变化，这些患者被动抬腿后通过PiCCO测定心脏指数[58]，结果报道，EtCO2增加≥5％可以预测CI增加≥15％，灵敏度为71％，特异度为100％。 Young等人利用生物电抗技术对EtCO2和容量EtCO2进行比较[59]，对44例患者进行被动抬腿或补液试验，在抬腿或扩容补液5分钟内排出EtCO2。结果报道，EtCO2在容量反应者中增加了5.9±7.6%，而无反应者为1.4±4.4%，结果有显著差异，且AUROC为0.67（95％CI为0.63-0.89）。 虽然这些研究存在样本量小和设计一致性问题的限制，但是这种模式作为一种有前途的无创性方法，在ED和ICU得到广泛应用。 3.5脉搏血氧饱和度波形变异 脉搏血氧仪通常用来监测动脉血的氧饱和度，它无创且易于使用，并且可以反映每搏输出量的变化。图5所示的脉搏血氧饱和度波形非常类似于动脉压波形，和PPV一样，脉搏血氧饱和度波形（POPV）也可预测容量反应性。与PPV和SVV相似，在机械通气患者中，POPV波形振幅在吸气时最高，在呼气时最低。POPV振幅之间的差异定义为POPV。Cannesson等人将PPV与POPV进行比较，发现存在较强的相关性（r2=0.83; p＜0.001），并且具有良好的一致性[60]。 当然，使用POPV预测容量反应性也存在一些限制。POPV的测定依赖于脉搏血流充足，因此通常在那些表现为高SVR或使用血管收缩药物的重症患者中信号采集困难。另外，信号的实质性处理也可能影响每搏输出量和POPV的呼吸变异之间的比例[61]。 腔静脉指数 床旁超声已经获得了极大的普及，并且美国大多数重症监护和急救学科的实习生都已接受训练[62,63]。临床常常通过直观IVC变化来预测容量反应性。IVC也会受到呼吸周期的影响，导致其直径产生变化，而这种变化被称为腔静脉指数。在肋下切面使用超声测定IVC，并且使用M模式来测量IVC直径的变化（如图6所示）。IVC直径的百分比变化称为腔静脉指数。建立容量反应性阈值因研究而异，但通常认为机械通气患者为12-18％，自主呼吸患者为50％[64-66]。 针对IVC变异率的最大荟萃分析涵盖了17项研究，共纳入533名患者，研究结果AUROC为0.79，敏感性为0.63，特异性为0.73 [67]。作者提出，IVC的呼吸变异率可预测容量反应性，但阴性并不能排除有容量反应性。关于在有自主呼吸的患者中，IVC变异率的可靠性还存在争议[8,64,68]。 这种方法需要事先对临床医生进行超声操作的训练，并且需要在大多数学术机构进行培训。如果培训不到位，可能发生声窗获取不良，影响IVC的可视化以及可能将相邻主动脉误认为是IVC来进行测定等操作错误。高呼气末正压（PEEP）、小潮气量通气、自主呼吸活动、产生内源性PEEP的哮喘/ COPD急性加重、慢性右心室功能不全、心包填塞、腹腔高压及其他妨碍血液通过 IVC的疾病都会使这种方法的准确性下降[67,69]。 在大潮气量且没有自主呼吸活动的机械通气患者中，腔静脉指数是预测容量反应性的有力工具。 颈动脉多普勒测定 可以通过超声脉冲波多普勒测量颈动脉血流时间（FTc）和速度时间积分（VTI）。这些新技术源于与主动脉血流时间和主动脉VTI相同的概念（通过经食道多普勒测量）[70,71]，并且在危重病患者中越来越受欢迎。 使用脉冲波多普勒测定颈动脉VTI，计算在心脏收缩期间通过颈动脉的血流量。当乘以颈动脉的横截面积时，可以估计通过颈动脉的血流量。使用类似的技术（图7中所示），FTc可以测定的每个心动周期心脏收缩所花费的时间。已经有研究对肱动脉多普勒也进行了类似的研究，尽管关于这些方法的文献很少且样本量很小，但它们已经与被动抬腿试验或小剂量补液试验等容量负荷监测手段一起采用。
Marik等人发现SV指数的变化（通过生物电抗方法测定）与被动抬腿（PLR）、颈动脉VTI变化之间存在很强的相关性（r=0.59，p=0.0003），敏感度为94％，特异度为86％[72]。在另一项研究中，作者将PLR引起的FTc变化与FloTrac测定的SV变化相比较，结果观察到在预测容量反应方面，ROC为0.75，灵敏度为60％，特异度达到92％[73]。 在不能直接监测心输出量的情况下，使用多普勒超声测量颈动脉可以作为心输出量或每搏输出量的替代方法，但还需要更大型的试验来研究VTI和血流时间对容量反应性的预测能力，以便更好地应用。 动态血流动力学监测 在评估容量反应性方面越来越受青睐的方法是通过改变前负荷来测定血流动力学参数（SV，SVI，CO，CI）的变化。上述血流动力学参数一旦高于某一阈值，就表示患者存在容量反应。我们可以通过Vigileo/FloTrac、PiCCO和生物电抗方法来测定包括CO来准确评估心输出量的变化[74-78]，也可以通过超声多普勒测量颈动脉血流时间的参数[79]。 被动抬腿试验 被动抬腿可以调动下半身的血容量进入心腔，这种前负荷的增加最终导致心输出量的增加。这种方法无需给予任何液体即可确定容量反应性[80]，可用于存在自主呼吸、心律失常及无气管插管的患者[78,81]。 让患者半卧位于床头45°处，记录基线测量值后，降低床头，将双腿抬高至45°，持续2分钟。首选使用床来改变体位，因为手动刺激可能增加交感神经紧张性，导致读数错误。已经有很多研究证实被动抬腿试验与扩容引起的心输出量增加相关[75]。在Monnet等人做的荟萃分析中，结果显示AUROC为0.95±0.01，灵敏度为0.85（0.81-0.88），而特异度达0.91（0.88-0.93）。为了防止创伤加重，大多数研究将那些急性失血及下肢骨折导致截肢的患者排除在外。 尽管这是一种非常有前景的用来评估容量反应性的方法，并且可能适用于几乎所有重症患者：无论是否为机械通气、有无自主呼吸活动或心律失常，但它也存在一些局限性，比如医院病床不具备抬腿的能力，则无法准确地执行这些操作。同样，它们也可能不适用于创伤患者或那些容易受到创伤的患者。 由于该方法达到了高灵敏度、特异度及AUROC，因此许多文献支持使用这种方法来评估容量反应性。然而，由于考虑到具体操作需要花费很多时间，而且很难普及能够执行抬腿操作的自动病床，以及不适用的患者群体（创伤患者，下肢截肢者和俯卧患者），因此在重症监护室中常规使用可能是不实际的。 呼气末闭塞试验（EEO） 在机械通气患者中，由于胸内压增加，左心前负荷在吸气时减少。从理论上讲，EEO可以防止由于吸气而引起的前负荷减少，并且可以起到与补液试验类似的效果。该方法通过机械通气患者的15秒呼气保持来获得。Monnet等人在34名患者中比较了EEO、PLR和500mL补液试验的效果[78]，结果显示在EEO期间动脉脉压增加≥5％可以作为预测液体反应性阳性阈值，敏感度为87％（95％CI，66％-97％），而特异度达100％（95％CI，71％-100％）。这又是一种不会受到心律失常限制的方法，但必须是机械通气的患者，而且仅适用于深度镇静或麻醉的患者。 小剂量补液试验 小剂量补液试验是指监测小剂量快速补液前后的心输出量变化。血压的变化取决于心输出量及血容量，因此不能单单监测血压，需要利用心输出量测定设备（动脉波形图分析，生物电抗，经肺热稀释法）来监测心输出量或每搏输出量变化。Muller等人首次提出小剂量补液试验，在1分钟内快速补液，通过主动脉流出道的速度时间积分来估计心输出量变化[56]。在深镇静的机械通气、无心律失常的患者中，小剂量补液试验有相当不错的准确度。先前在颈动脉多普勒测量部分已经阐述了速度时间积分的方法。 这些研究强调了最小剂量容量负荷试验以确定容量反应性的重要性，而被动抬腿试验、EEO及TVC都涉及相同的原理而且不需要额外补充液体。在不能使用其他方法的情况下，可以在密切关注灌注的情况下给予少量液体，观察患者组织灌注是否得到改善。 结论 在休克的液体复苏过程中，需通过静态指标或动态参数来评估患者容量反应性，这对于防止容量超负荷及其并发症来说至关重要。而从生理学角度来看，动态参数比静态指标可信度更高。但现在能使用的评估方法大多有许多前提条件，比如大潮气量的机械通气支持，这导致可供有自主呼吸的患者采取的评估容量反应性的方法少之又少。在上述方法中，被动抬腿试验似乎是限制条件最少且微创的心输出量监测方法，可以适用于绝大多数危重症患者。 值得注意的是，容量反应性仅仅是评估患者处于Frank-Starling曲线上哪一阶段，因此将容量反应性评估与评估容量过负荷的参数相结合是非常重要的。这就包括体格检查、液体出入量平衡、体重以及非常重要的肺部超声检查。超声正在被越来越多的临床医生所使用，并且其预测容量反应性的能力是当前研究的热点及方向。 目前大多数评估容量反应性的研究都是小型、单中心研究，而且到底哪种动态参数更为优越也没有定论，我们也无法确定可用方法的优先顺序。因此我们建议采用个性化的方法来整合不同的方式（如图8所示）以评估容量反应性，并指导危重患者的液体复苏。临床医生在评估容量反应性时，应该意识到可用方法的缺陷和局限性[参考文献略]。
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