肺腺癌罕见驱动基因：如何进行靶向治疗？

BRAF、MET、RET、HER2、NTRK都是肺腺癌的少见驱动基因，针对这些驱动基因，靶向治疗有哪些最新进展？

作者丨Cloudy

来源丨医学界肿瘤频道

内容提要

1.肺腺癌的驱动基因亚型与预后

2.肺腺癌与罕见驱动基因：BRAF、MET、RET、HER2、NTRK

• 分子流行病学现状

• 靶向治疗研究进展

在2018年CSCO年会上，来自上海交通大学附属胸科医院的韩宝惠教授作了“肺腺癌其它少见驱动基因的靶向治疗”的分享。

一

肺腺癌不同驱动基因亚型简介

目前已知的肺腺癌驱动基因有ALK、KRAS、EGFR、HER2、ROS1等，驱动基因与患者的预后息息相关。NCCN2018版肺癌诊治指南推荐使用多靶点检测技术对转移性NSCLC进行分子检测，以明确患者的驱动基因类型以便后续的精准治疗。

目前的文献报道表明，驱动基因阳性的肺腺癌患者，经过多学科的综合治疗，总生存期（OS）在3.5年以上。

目前中国已经获批的晚期NSCLC靶向药物一览：

二

BRAF驱动基因阳性的与肺腺癌的治疗

1.BRAF驱动基因阳性流行病学情况

分子流行病学研究显示，在法国的NSCLC患者BRAF驱动基因突变的患者约占1.4%（N=17664），在美国肺腺癌患者中则占1.6%（N=733）。我国作为肺癌的发病大国，1.4%~2%的比例对我于我国来说也是一个涉及数万人的群体。因此这一驱动基因的突变及其在临床中的筛选工作值得我们重视。

2.BRAF基因抑制剂——Dabrafenib与Trametinib作用机制

BRAF基因参与主导了肺癌细胞新生血管生成和转移，使用小分子酪氨酸酶抑制剂可对该驱动基因的表达进行抑制。

3.针对BRAF基因的相关临床研究

BRF113928是一个队列研究，该研究中包括A、B、C三个队列。

队列中患者特征：

• A组患者：IV期NSCLC患者，BRAF V600E突变，既往接受过≥1周期的铂类药物化疗方案，ECOG PS评分 0-2；

• B组患者：IV期NSCLC患者，BRAF V600E突变，既往接受过1-3周期预治疗（≥1周期的铂类药物化疗方案），ECOG PS评分 0-2；

• C 组患者：IV期NSCLC患者，BRAF V600E突变，既往未接受过预治疗，ECOG PS评分 0-2。

  
  

干预措施：

• A组：使用Dabrafenib单药 150mg BID；

• B组：使用Dabrafenib单药 150mg BID + Trametinib 2mg QD；

• C组：使用Dabrafenib单药 150mg BID + Trametinib 2mg QD。

研究结果：

A组中客观缓解率（ORR）达33%，无进展生存期（PFS）达5.4个月。

B组中ORR达63.2%，mPFS达9.7个月。联合治疗获益更高。

C组中ORR达64%，中位PFS达10.4个月。

小结

鉴于Dabrafenib+Trametinib获益明显， 2018年6月22日，FDA宣布批准 dabrafenib联合 trametinib用于治疗携带 BRAE V600E突变的转移 NSCLC。

三

MET驱动基因阳性的与肺腺癌的治疗

1.MET驱动基因与NSCLC

MET驱动基因的突变包括三种形式：MET基因的过表达（25-75%）、MET蛋白的扩增（3%-7%）、MET 14外显子的跳跃性突变（3%）。MET 14驱动基因突变已经成为克唑替尼、Capmatinib等小分子酪氨酸酶抑制剂的治疗靶点。

2.克唑替尼或 Capmatinib治疗MET扩增的NSCLC研究结果：

2014年发表于JCO上的相关研究结果显示针对MET高表达（hi≥5），使用克唑替尼可使患者ORR获益达40%，PFS达6.7个月。

2016年发表于JCO上的相关研究结果显示MET高表达（dMET GCN≥6），使用Capmatinib可使患者ORR获益达47%。

2018年ASCO大会上，通过的相关研究结果，对克唑替尼治疗MET扩增的NSCLC研究结果进行了更新，对于MET低表达NSCLC患者，使用克唑替尼进行治疗，整体的ORR可达33.3%；对于MET高度表达的患者，整体ORR获益可达40%。

3.靶向药物治疗MET14外显子跳跃性突变的NSCLC研究结果：

（1）使用克唑替尼可使患者ORR获益达39%

（2）使用Tepotinib可使患者ORR获益达42.9%

四

RET驱动基因阳性的与肺腺癌的治疗

1.RET驱动基因阳性的分子流行病学

RET驱动基因突变在肺腺癌中较为少见，在NSCLC中其突变率约为1%-2%。且多见于无吸烟史的年轻女性。

2.RET驱动基因阳性的治疗研究进展

全球范围内的既往研究表明，针对这一基因突变，治疗的最佳反应率18%-37%之间，中位PFS在2.2-3.6个月之间，整体治疗效果及获益仍较小，目前新的探索仍在进行中。

（1）2018年ASCO大会上报道的3项相关研究

三项最近研究使用RET抑制剂均取得了50%以上的治疗反应率，治疗的PFS也较既往研究有所改善，但样本量仍较小。

（2）LOXO-292相关研究

LOXO-292中显现出了77%的治疗反应率，值得进一步的扩大样本探索。

五

HER-2驱动基因阳性的治疗研究进展

1.HER-2驱动基因阳性的NSCLC患者特征

• 性别：女性

• 年龄：60岁以下

• 其他：无吸烟史、肺腺癌多见

2.HER-2驱动基因阳性的NSCLC治疗研究进展

（1）Dacomitinib

一项针对Dacomitinib的临床试验表明，Dacomitinib用于HER2阳性的NSCLC，ORR为12%。（样本量3/26）

（2）Neratinib相关研究

一项针对Neratinib的临床试验表明，Neratinib联合替西罗莫司用于HER2阳性的NSCLC，整体ORR为21%，中位PFS为4个月。（样本量27）

（3）T-DM1相关研究

一项针对T-DM1的临床试验表明，T-DM1用于HER2突变的肺癌患者，ORR为44%（样本量8/18）；用于HER2扩增的患者ORR为43%（样本量3/7），PFS为7个月。

六

NTRK驱动基因阳性的治疗研究进展

1.分子流行病学：

NTRK驱动基因突变多见于分泌性乳腺癌、幼儿纤维肉瘤、先天性中胚层肾瘤、脑桥间质瘤。NTRK驱动基因突变罕见于NSCLC，仅占约1%。

2.NTRK驱动基因阳性的NSCLC治疗研究进展

（1）LOXO-101相关研究

一项针对LOXO-101的临床试验表明，LOXO-101用于TRK融合基因阳性的肺癌患者，独立审查的ORR为75%。研究者评测的ORR则达80%（样本量55）。

（2）一项针对Entrectinib的临床试验表明，Entrectinib用于NTRK1/3融合基因阳性的肺癌患者，独立审查的ORR为100%（样本量3）。

韩宝惠教授总结：

• 总体上看，BRAF、MET、RET、HER2、NTRK在NSCLC中是较为少见的驱动基因类型，目前相关临床临床研究已证实了针对这些驱动基因进行靶向治疗的有效性，但限于目前研究的样本量和规模，未来仍需要有更多更大型的研究提供证据支持。

  
  

• 虽然BRAF、MET、RET、HER2、NTRK这些驱动基因在NSCLC中的突变及过表达的占比相对较低，但仍需要引起足够的重视。作为一系列已经被证实的驱动基因，它们可推动未来相关靶向药物的研究设计，促进NSCLC的精准治疗。

  
  

• 使这部分少见乃至罕见的肺癌类型从过去的难治性肺癌改变为潜在可治性肺癌，这也是少见和罕见疾病靶点发现的意义所在。

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