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胃黏膜肠上皮化生（IM）是指胃黏膜上皮细胞被肠型上皮细胞所代替，其细胞来自胃固有腺体颈部未分化细胞，是胃黏膜常见病变，也是肠型或弥漫型胃癌的癌前病变，在全球范围内发生率为25%。   图1 H.pylori 阳性病例，肠上皮化生在内镜下表现为胃窦的灰白色隆起 此外有研究显示，对于年龄大于40 岁的中国人，幽门螺杆菌（Hp）相关性IM 同时也是结直肠腺瘤的独立危险因素。1975 年CORREA 等提出，胃癌的发生发展是一个多因素、多步骤的过程，依次为急性胃炎→慢性非萎缩性胃炎→萎缩性胃炎→肠化→上皮内瘤变→癌变。有研究显示，肠化生者发生胃癌的相对风险约为健康人的10~20 倍，本文就IM 的研究现状做一综述。 1 IM 的致病因素 IM 的发生和进展是多因素共同作用的结果。 常见的危险因素包括Hp 感染、年龄、性别、胃癌家族史、胆汁反流、维生素C 缺乏、叶酸缺乏、遗传因素、吸烟史和饮食习惯等。 IM 在胃癌患者的一级亲属中更常见，IM 的患病率随年龄的增长显著增加，从40 岁以下的3.4％增加到60 岁以上的17.4％，其中男性发病率高于女性。不同类型的IM 癌变的概率不同，COMPARE 等研究发现，不完全型比完全型更易转变为胃癌。 胆汁反流的作用机制可能是长期的胆汁反流改变了胃黏膜的局部微环境，形成类似于肠道的微环境，从而诱导IM的发生。 有研究报道，胃发生癌变可能与叶酸影响胃黏膜基因调控有关，叶酸充足时，有利于胃内维生素B12的吸收，减少固有腺体萎缩，明显改善萎缩、肠化和异型增生，从而阻断胃癌癌前病变的进展。 Hp 感染被认为是最重要的危险因素，王锐等研究发现，IM 在胃内分布情况为胃窦（30.8%）、胃体小弯侧（27.6%）、贲门及胃底部（13.3%）、胃体前壁（10.5%）、胃体后壁（9.1%）、胃体大弯侧（8.7%），该分布特点符合Hp 在胃内的分布，该研究结果还显示IM 者Hp 阳性率（82.7%）高于非IM 患者（59.3%）。 SAKAKI 等发现，Hp 感染者随访10 年IM 发生率为49%，而无Hp 感染者未发现IM。最新研究显示，大肠息肉会增加IM 的发生率，并且其发生率与息肉不典型增生的程度呈正相关。 2 IM 的内镜诊断 IM 的诊断主要依靠内镜及内镜下活检。 周丽雅等早在2000 年就应用放大或普通内镜，观察IM 的内镜表现特点并至少于胃窦小弯、大弯及胃体各取活检一块，收集同期病理诊断IM 的病例并将内镜表现与病理进行对照分析。结果显示，同期病理组织学诊断IM患者329 例。根据内镜下的特异性，IM 的表现分为淡黄色结节型、瓷白色小结节型、鱼鳞型和弥漫型，内镜诊断IM 134 例，经活检病理证实128 例，内镜诊断符合率95.5％。胃黏膜活检诊断而内镜未予以诊断者201 例，内镜检查诊断的总符合率为38.9％。而轻、中、重度IM内镜诊断率不同，分别为23.8％、48.5％、51.7％。而放大内镜对轻、中、重度IM 诊断准确率分别为47.5％、78.5％、75.4％，明显高于普通型内镜组的14.9％、28.6％、34.9％，差异均有统计学意义（P<0.05）。  图2 H.pylori 阳性病例的胃窦部见呈石板状灰白色黏膜的肠上皮化生 一项多中心的研究结果表明，除了典型的白斑外，白光内镜检查对IM诊断的灵敏度非常低，并且单独的白光内镜也不能用于确定IM 的程度和范围。第一代图像增强内镜（IEE）包括窄带成像内镜（NBI）、智能电子分光技术（FICE）、高清智能电子染色内镜（I⁃SCAN）等，观察病变时不需要喷洒染色剂，仅通过计算机成像技术就可以对病变进行电子染色。 NBI 是一种独特的顺序电子内镜检查系统，其使用蓝色（[ 400±430）nm]和绿色（[ 535±565）nm]窄带光在表面黏膜中产生表面结构和血管结构的良好对比度，不仅能够精确观察黏膜上皮形态，还可以提供黏膜和血管结构的显微图像，显示IM 的特征性变化，帮助内镜医生区分胃肠道上皮，从而提高内镜诊断的准确率。  图3 H.pylori 阳性病例胃体部见特异性肠上皮化生。  图4 NBI 放大内镜观察见灰白色隆起部位的亮蓝冠。 嵇贝纳等应用普通胃镜对172 例患行常规内镜检查，采用NBI 联合放大内镜对黏膜有可疑病变的区域进行靛胭脂染色并放大观察，分别在病变活动区域取活检标本行病理组织学检查，并对其结果进行比较分析。 结果表明，在观察病变轮廓方面，NBI最清晰，尤其是对于局灶性、浅表性病变的观察； 对于胃小凹的形态观察，NBI 或染色内镜均优于普通内镜； 在对胃黏膜微血管的观察中，NBI 具有绝对的优势。  图5 伴H.pylori 感染的慢性萎缩性胃炎见亮蓝冠 国内一项临床试验表明，NBI 诊断IM 的灵敏度为66.7％，特异性为68.2％，相比白光内镜灵敏度33.3％，特异性28.8％有很大提高。共聚焦激光内镜（CLE）是将微型共聚焦激光显微镜镜头整合到常规白光内镜的头端而成，在CLE 检查过程中白光图像和共聚焦图像同时生成，有研究显示其诊断IM 的灵敏度和特异性分别为97% 和94%，阳性预测值和阴性预测值分别为15.20 和0.04。 蓝激光成像（BLI）是近年来在内镜检查中运用的一项新技术，是由日本富士公司研发的一种新型内镜系统，作为第二代IEE，较第一代IEE 具有更亮、更高的分辨率，于2011 年开始在日本使用。其采用2种波长（410 nm 和450 nm）的激光作为光源，同时具有白光模式、高对比度模式（BLI⁃contrast）和高亮模式（BLI⁃bright），结合放大内镜可以清楚地显示病灶黏膜微血管和微腺管的结构形态，有利于判断病变性质及病理特点。白光模式用波长450 nm 的激光可以显示黏膜深层的血管和结构形态，通过激发荧光物质产生更亮的图像，用于观察病变的外部结构；BLI⁃contrast 模式用波长410 nm 的激光可以对消化道黏膜表面的微血管和微结构形成清晰图像，用于观察近端病变或放大病变的详细血管形态；BLI⁃bright 模式可以提供更亮的视野，适用于较远病变的观察及更精细的放大观察。目前，关于蓝激光胃镜诊断IM 的报道极少。  图6 BLI观察：胃体部小弯 杨珍明等研究示，白光单独放大、BLI⁃contrast 放大、BLI⁃bright放大镜下诊断与病理诊断总体一致率分别为76.7%、85.1%、86.7%，在诊断高级别上皮内瘤变或早期胃癌时，BLI⁃contrast 放大和BLI⁃bright 放大镜下诊断与病理诊断的一致性较白光单独放大显著提高，差异有统计学意义（P<0.05）。BLI 提高了黏膜表层微细血管的对比度，结合光学放大镜，可以诊断病变的良恶性，并且帮助其判断浸润深度。虽然NBI 放大内镜和蓝激光内镜可以有效地观察黏膜病变形态，但不适用于评价IM 的范围。 胃黏膜醋酸染色正是可以评估IM 范围和程度的一种经济实用化学染色方法。醋酸是醋的主要成分，经济易获取，喷洒醋酸后，通过轻微改变酸碱度或通过可逆地改变上皮细胞的蛋白架构来改变上皮细胞的光学性质，突出了柱状上皮细胞，使白光从黏膜表面反射。以活检结果作为参考，醋酸染色胃镜诊断IM 的灵敏度为77.6%，特异性为94.4%。胃黏膜醋酸染色能特异性诊断胃内大面积型IM 及识别高危人群，因此，对于我国这样的胃癌高发国家，醋酸染色胃镜可以用于IM 患者诊断及随访检查。  图7 H.pylori 阳性病例，内镜下呈灰白色隆起的肠上皮化生的靛胭脂染色 当然，活检仍是诊断IM 的金标准。 更新的悉尼标准根据Hp 和胃炎分布规律、胃癌及癌前病变的易发部位建议取5 个活检点。 A1：距幽门2~3 cm 的胃窦小弯侧； A2：距幽门2~3 cm 的胃窦大弯侧； IA：角切迹； B1：距角切迹约为4 cm 的胃体小弯侧； B2：胃体中部大弯侧，约距贲门8 cm。 活检标本组织学可以确定是否存在IM，以及IM 的程度和类型，活检结合醋酸染色胃镜使大面积型IM 的诊断准确度从1%增加到了18%。 3 IM 的治疗与随访 日本利用胃癌风险指数评估胃癌前病变与胃癌的发展关系时得出结论，IM 是肠型胃癌发生的唯一条件，且胃癌发生率随IM 病程的延长而增加。 中国作为胃癌高发地区之一，预防胃癌发生是降低胃癌病死率的关键，尤其是针对癌前病变更需采取经济有效的干预措施，阻断甚至逆转IM，是促使胃癌前病变患者发生良性转归的重要因素。 尽管Hp 感染是导致胃癌变的重要病因，但有研究表明，在胃癌的级联反应中，病理诊断大于或等于IM（包括肠化生、上皮内瘤变）者相比小于IM者（包括正常胃黏膜、非萎缩性胃炎、萎缩性胃炎）更容易癌变，因此，不管Hp 根除与否，IM 似乎是不能逆转的转折点，而目前临床对于根除Hp 能否逆转IM 存在很大的争议。 有研究结果提示，根除Hp 可以改善IM，甚至可以逆转IM，但是也有报道称根除Hp 不能阻止IM 的进展。 CHEN 等纳入8 项随机对照研究完成的荟萃分析结果显示，IM 及上皮内瘤变患者根除Hp后不能降低胃癌的风险。KONG 等对15 篇单中心观察性研究和1 篇随机对照研究做的meta 分析，结论表明根除Hp 对胃窦部IM 有显著改善。 亚洲（中国、日本和韩国）和欧洲（MaastrichtⅤ共识报告）最新修订的指南都提出，根除Hp 可以减少胃癌发生的风险。由于IM 是多因素共同作用的结果，积极根除Hp联合其他药物治疗可能进一步改善IM。 刘庭玉等研究发现，根除Hp 联合叶酸口服治疗可以减轻胃黏膜炎性水平，从而改善萎缩和IM，可能与叶酸参与DNA 甲基化有关。叶酸用药方便无毒性反应，因此可作为IM患者的长期治疗药物。 另一种目前用于治疗IM 的药物是羔羊胃提取物维B12 胶囊，其是从羊胃内提取出的与人胃内类似的生物活性群练成的复方制剂。有研究报道，使用羔羊胃提取物维B12 胶囊治疗IM 后较治疗前有改善明显，逆转率为55.71%。 目前，全球对IM 的随访监测标准还没有达成共识。2012 年欧洲胃肠内镜学会建议： 对于同时发生胃窦和胃体IM 的患者，应每隔3年进行复查随访； 对于只有胃窦IM 的患者，不建议定期复查。 由于亚洲的胃癌发病率高于欧洲，该建议是否适用于亚洲仍有待考证。事实上，胃癌的筛查在日本和韩国早已广泛开展，调查显示95% 的韩国专家对IM 患者进行每年复查1 次胃镜。 在近年的Cochrane 系统评价中，对IM 的监测没有研究符合纳入标准，因此，尚需要可靠的临床试验来解决这个问题。 4 小结 IM 作为重要的癌前病变，其发生发展是多因素共同作用的结果，其中最重要的是Hp 感染。尽管目前对于根除Hp 是否可以逆转IM 存在争议，但是根据最新的共识意见，根除Hp 依然是治疗癌前病变及减少胃癌发生率的一级预防措施，根除Hp 或许可以阻止胃癌级联反应的进展，从而降低胃癌的风险。 根除Hp 后可继续予以叶酸、羔羊胃提取物等口服药物治疗，可帮助改善IM 程度，同时要注意定期随访内镜及Hp 感染情况，但是具体的随访指南有待进一步研究确立，对该类患者做好患者教育及管理，也是减少胃癌发生的重要措施。 |
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