他汀类药物不良反应处理对策

    他汀类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的防治中发挥着无可替代的作用，但不可避免的是，任何药物均存在发生不良反应的可能性，他汀也不例外。虽然大量证据表明在合理使用的情况下，他汀类药物是安全的，并且临床获益远大于风险，但认识和防治他汀的不良反应也非常重要，这既可减轻部分患者因服用他汀带来的痛苦，也有助于提高其长期服用他汀产生的临床获益。他汀类药物主要不良反应：

    一、肌肉毒性

临床表现：肌痛、肌触痛、肌无力、跛行，严重者可引起横纹肌溶解症（肌溶解）。肌痛指肌肉疼痛或无力；肌炎指的是肌肉症状伴肌酸激酶（CK）升高，常超过正常上限的10倍以上。若出现肌炎后继续用药，可进展为肌溶解。肌溶解，即肌肉症状伴CK明显升高和肌酐升高（肌红蛋白尿），是他汀类药物治疗最严重、也较罕见的并发症。目前认为，单一应用他汀类治疗时发生肌汀病的危险极低；当与环孢霉素、贝特类、大环内酯类抗生素、某些抗真菌药物及烟酸等联合应用时，风险较高。一般认为，以下情况可增加他汀类药物诱发肌病的危险：

1、老年（尤其是80岁以上）、特别是女性患者；

2、全身状态衰弱，合并多系统疾病；

3、同时应用多种药物；

4、 处于外伤、手术及急性病毒感染期；

5、 甲状腺功能低下；

6、 嗜酒成瘾者；

7、 同时大量饮用葡萄柚汁者；

8、 存在其他肌病、肌炎病史的患者。

    二、肝毒性

    他汀类药物的肝损害与剂量有关，因此各种急慢性肝炎伴中重度肝功能损害的患者禁用。一般在应用他汀类药物前应常规检测转氨酶。在治疗过程中，若发现转氨酶升高3倍或以上时应停药，转氨酶通常会在2-3个月内恢复正常。如患者病情需要，可从小剂量起逐渐试用，同时加用保肝药物，并密切观察肝功能的变化。在与贝特类药物联合时，应及时随访检测肝功能和肌酶，预防不良事件的发生。

    除了做好提前检查和定期监测外，我们还可以以下采取措施，减少甚至避免他汀不良反应的发生。

    ①根据降脂目标，选择满足条件的最小剂量的他汀。长期使用他汀是临床获益的重要条件，研究发现他汀不良反应与剂量呈正相关，而小剂量他汀依然能有效降低心脑血管病发生风险，因此在患者耐受且能有效达到降脂目标的前提下，使用最小剂量他汀类药物（见历史消息“如何选择选择合适的他汀类降脂药物？”）可有效降低不良反应的发生概率。同等降LDL-C幅度的情况下，首选起始剂量较小的他汀类药物。

    ②间断给药，对于LDL-C在正常范围内，使用他汀类药物主要用于心脑血管疾病一级预防的患者，可以考虑血浆半衰期相对较长的他汀类药物，如阿托伐他汀（14h）和瑞舒伐他汀（21h），可一周给药2-3次。如患者不耐受，可从每周1次开始，逐渐增加给药频率，以减少不良反应。

    ③他汀类药物相互，经CYP3A4酶代谢的洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀与其他药物相互作用多见，而经CYP2C9酶代谢的氟伐他汀、瑞舒伐他汀与其他药物相互作用少见，不通过CYP代谢的普伐他汀与其他药物相互作用罕见。因此，当患者同时服用多种药物时，可选择经不同酶代谢的他汀。

    ④小剂量他汀与其他降脂药物联合应用，剂量他汀可与多种其他降脂药物（如烟酸、依折麦布、贝特类药物、胆汁酸结合剂、植物固醇、ω-3-脂肪酸等）联合应用，降低不良反应，维持达标水平。

目前临床可选的联合方案：

    （1）低密度脂蛋白胆固醇未达标：小剂量他汀+烟酸或贝特类或依折麦布；

    （2）高密度脂蛋白胆固醇未达标：小加量他汀+烟酸或贝特类；

    （3）甘油三酯未达标：小剂量他汀+烟酸或贝特类或鱼油。加用烟酸和贝特类时会增加肌病风险，需定期监测。

    ⑤  进一步强化生活方式治疗，加强运动锻炼，合理膳食可以有效改善血脂异常，减少他汀类药物服用剂量。