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编前语 53岁女性一月余前开始咳嗽发热，双肺多发结节影，治疗15天后，症状无明显好转、CT还显示结节影较前增多！特殊感染？血管炎？转移瘤？为何相关检查都无法明确诊断？多发性肺结节的诊疗思路该如何理清？ 病情介绍
患者杨某，53岁女性，主因「发热、咳嗽1月余，胸痛3天」入院。1月余前，患者无明显诱因出现咳嗽，干咳为主，以夜间平躺时明显，坐起后咳嗽能稍有缓解，无咳痰，无咯血、呼吸困难。伴有发热、畏寒，多以午后起，半夜时体温达峰，最高38℃，不伴有寒战。无光过敏、皮疹、关节痛、肌肉痛等。
就诊于私人诊所，中药治疗1周（具体不详）效果不佳，当地医院予头孢类抗生素治疗1周仍效果不佳。半月前行胸部 CT检查提示双肺多发结节影（见图1）。予莫西沙星治疗15天，患者咳嗽及发热症状无明显好转，复查胸部 CT 较前结节影增多（见图2）。3天前，患者出现左前胸疼痛，钝痛，无放射，与呼吸有关，吸气时明显。自发病以来，精神、食欲欠佳，大小便如常，体重无明显变化。
既往史：30年前患有「甲亢」，已治愈。无疫水疫区、放射线毒物接触史，无禽类、鸟类、动物接触史。否认肝炎结核病史。 【图1】咳嗽半月余，7月18日，患者第一份胸部CT
入院查体 T 36.8℃，P 68次/分，R 15次/分，BP 105/75mmHg。全身皮肤未见皮疹，浅表淋巴结未及肿大，双肺呼吸音清，左下肺呼吸音偏低，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音，双下肢不肿。 【图2】头孢菌素及莫西沙星治疗半月后复查胸部 CT
根据肺部多发结节的诊治思路（见图3），结合患者病史特点，我们主要从特殊感染（隐球菌、真菌、结核及非结核分枝杆菌）、血管炎及转移瘤三方面进行鉴别诊断。入院后治疗：塞来昔布20mgBid。
感染方面：入院后查WBC 7.39*10^9/L，NE 74.3%；PCT 0.29ng/ml；CRP 1.71mg/dl，ESR 67mm/h；G、GM试验（-）；T-spot（-）；支气管镜检查：镜下见各叶段支气管黏膜光滑，轻度充血水肿，触之易出血，管腔通畅，未见明显分泌物或新生物，根据影像学提示分别于左肺下叶背段及右肺下叶基底段性支气管肺泡灌洗，并于右肺下叶内基底段行刷检，左肺下叶背段行 TBLB；BALF细胞学分类：巨噬细胞 47.5%，中性粒细胞36%，淋巴细胞15%，嗜酸性细胞 1.5%；BALF 及刷检细菌、真菌、抗酸涂片（-）；隐球菌（-）；Gene-Xpert（-）
血管炎方面：尿蛋白（-）、红细胞（-）；ANA、ANCA等自身免疫抗体（-）；Ig、C3、C4正常；鼻窦 CT（-）。
肿瘤方面：肿瘤标志物（-）；腹部 B 超（-）；乳腺B 超、妇科 B 超（-）；浅表淋巴结 B 超（-）；胸部增强 CT示肺部病灶未见明显强化；TBLB 病理：（左肺下叶背段）：小块肺组织，肺泡腔塌陷，部分肺泡间隔增宽，纤维组织增生伴慢性炎细胞浸润；局灶见小团增生的异型上皮细胞团，不除外肿瘤性。免疫组化：CK7（+），CK5/6（+），TTF-1（-），NapsinA（-），P40（-），Ki67（5%+），VENTANA ALK（D5F3）（-）。
鉴于以上结果无法明确诊断，我们对左肺下叶的病灶进行了超声引导下经皮肺穿刺活检。病理回报：（左肺下叶）送检小条肺穿刺标本，肺组织结构严重破坏，纤维组织增生，实变伴灶性不规则坏死，呈嗜碱性坏死。大量浆细胞及淋巴细胞及少数嗜酸性粒细胞浸润，微脓肿形成，散在多核巨细胞反应。弹力染色提示2个小血管壁内中性粒细胞、慢性炎细胞浸润，弹力纤维断裂，未见明确纤维素性坏死。免疫组化：BerEP4（-），CK20（-），CK5/6（-），CK7（-），TTF-1（肺泡上皮+），CD34（血管+）。特殊染色结果：弹力染色（+，局灶提示小血管破坏），抗酸染色（-），银染（-），PAS（-）。协和医院病理科会诊意见：穿刺肺组织，肺组织实变，其内纤维组织增生伴淋巴细胞浆细胞及散在多核巨细胞浸润，伴坏死，坏死物中见大量中性粒细胞，血管壁见炎细胞浸润，病变符合化脓性肉芽肿性炎，以上病理变化可见于真菌感染或 GPA，建议临床首先除外真菌感染。
微生物室回报：组织分支杆菌液体培养阳性，阳性物分枝杆菌菌种鉴定提示副戈登分支杆菌。 【图3】肺部多发结节的鉴别诊断思路
根据培养的病原学结果，给予患者利福平0.45qd+克拉霉素0.5Bid口服抗感染治疗，患者出院回家服药。出院后，患者仍有发热、胸闷等症状，继续塞来昔布对症治疗，半月后症状好转，塞来昔布减量，约1月后症状完全缓解，体温正常，停用塞来昔布。 2月后复查胸部 CT（见图4），肺部病灶较前明显吸收好转。 【图4】治疗2月后复查胸部 CT，病灶较前吸收好转
讨论 1 多发性肺结节的诊疗思路 多发性肺结节主要从恶性病变和良性病变相鉴别。恶性结节大多直径≥1cm，倾向于分布在肺底，往往位于胸膜下，通常呈边界清楚的圆形影 [1]。最可能由实体器官恶性肿瘤转移所致，淋巴瘤也是比较常见的原因之一，而女性患者首先需要除外乳腺及妇科肿瘤。因此该患者入院以后我们首先完善了乳腺 B 超、妇科 B 超、浅表淋巴结 B 超等检查，未见异常。
已知能引起多发性肺结节的良性病变包括感染、非感染性炎症疾病、动静脉畸形和尘肺 [2] 等。尘肺结节多位于双肺上叶，直径可达1～10cm，常以小结节为背景，且5%的病例存在淋巴结肿大伴蛋壳样钙化。动静脉畸形也可表现为孤立性或多发性肺结节，通常为直径1～5cm 边界清楚的圆形、卵圆形或多环形阴影，分布在中下三分之二肺野。多种自身免疫性疾病可表现为多发性肺结节，最常见的是肉芽肿多血管炎（即 Wegener 肉芽肿）。可表现为直径0.5～10cm 不等的圆形病变，边界可能清楚，也可能不清楚，不到一半的患者会出现空洞 [3]。
感染性疾病中可出现肺部多发性结节的包括：肺脓肿、脓毒性栓子、真菌、寄生虫、分支杆菌。肺脓肿病变通常为圆形，直径0.5～3cm，边界清晰，呈重力分布，好发于肺底、上叶后段、下叶背段等，可演变为厚壁空洞。菌血症或脓毒性血栓性静脉炎可能产生脓毒性栓子，导致肺脓肿或梗死，通常表现为0.5～3cm 的圆形或楔形结节，好发于肺下叶外周，薄壁空洞很常见，可表现出反晕征。真菌感染（如组织胞浆菌、球孢子菌、芽生菌、隐球菌，免疫功能受损的宿主可发生曲霉和毛霉菌病）也可表现为多发性肺结节。直径一般为0.5～3cm，无特定的肺部区域分布倾向，一半以上的患者可因局部出血而在病灶周围呈现出毛玻璃样密度（晕征），部分结节可进展为空洞。寄生虫感染的典型影像学表现为：位于肺中下叶的多发性结节或空洞，CT 还可能显示临近结节或实变区域的线状阴影，这些阴影即为吸虫制造的「隧道」。结核及非结核分枝杆菌感染均可导致多发性肺结节，直径大多超过5mm，可在上叶及下叶背段形成较大的结节。与其他特征性影响学相比，非结核分枝杆菌感染引起的多发性肺结节相对罕见 [4]。 2 坏死性肉芽肿性炎 肉芽肿是上皮样组织细胞和 T 细胞聚集形成的散在病灶，含有数量不等的朗格汉斯多核巨细胞，其细胞核排列在细胞周边呈马蹄形。非坏死性肉芽肿多见于非感染性疾病，如结节病、药物性肺损伤（甲氨蝶呤、阿达木单抗、西罗莫司等）、过敏性肺炎、矽肺等；坏死性肉芽肿多见于感染性疾病，如真菌、结核及非结核分枝杆菌、曲霉、隐球菌等。该患者病理提示坏死性肉芽肿性炎，与病原学结果——非结核分枝杆菌感染相符，因此，即便只有1次培养阳性的结果，我们依然选择了针对非结核分枝杆菌治疗。 3 副戈登分支杆菌 副戈登分支杆菌（mycobacterium paragordonae，Mpg）是从一个韩国患者的痰液标本中偶然发现的 [5]。它是一种杆状和耐酸的弯曲杆菌，没有孢子或菌丝，可通过显微镜观察到。在琼脂培养基上形成光滑的橙色菌落，脲酶反应呈阳性，属于慢生长型分支杆菌，在物种和基因表型方面均与戈登分支杆菌有一定的相关性。该菌的最佳生长温度为25～30℃，在37℃或45℃时不生长。Kim 等人提出，利用 Mpg 的温度敏感性，可用作结核分枝杆菌和脓肿分支杆菌活疫苗的候选物 [6]。
近期，香港伊丽莎白医院报道一例腹膜透析患者因感染Mpg 引起腹膜炎的案例 [7]。该患者为55岁男性，因糖尿病肾病接受腹膜透析治疗2年，主要表现为浑浊的腹腔积液和腹痛，腹腔积液检查提示白细胞升高，常规病原学检查阴性。2周后先后3次腹腔积液培养提示为副戈登分支杆菌，药敏试验提示对克拉霉素、阿米卡星、乙胺丁醇和利福喷汀敏感，但对利福平和环丙沙星不敏感。根据药敏结果给予阿米卡星+莫西沙星+乙胺丁醇治疗后，患者发热和腹痛症状均好转，继续使用阿米卡星+阿奇霉素+乙胺丁醇治疗。但10周之后，患者因缺血性心脏病去世。
由于目前尚无针对 Mpg 的治疗推荐，我们选择了治疗与之相关的戈登分支杆菌的药物（利福平和克拉霉素），患者的临床症状及影像学表现均提示治疗有效。
【评析】 非结核分枝杆菌引起肺部多发类圆形结节表现，较为少见，首先对于结节的识别，需要认真阅读胸部CT，理清下一步思路；其次需要选择合适的有创检查方法，包括纤维支气管镜（Balf、TBLB、TBNA等），经皮肺穿刺等；再次根据有创检查获取的标本选择合适的微生物检验技术，在培养和众多的分子生物学检查中有的放矢；最后遵循临床表现、影像学、微生物培养结果、临床治疗反应等建立全面的临床微生物治疗策略，并做好随访。 参考文献 （可上下滑动浏览） [1] Ginsberg MS, Griff SK, Go BD, et al. Pulmonary nodules resected at video-assisted thoracoscopic surgery: etiology in 426 patients[J]. Radiology, 1999, 213(1): 277-282. [2] Baldwin DR, Callister ME. The British Thoracic Society guidelines on the investigation and management of pulmonary nodules[J]. Thorax, 2015, 70(8): 794-798. [3] Chung MP, Yi CA, Lee HY, et al. Imaging of pulmonary vasculitis[J]. Radiology, 2010, 255(2): 322-341. [4] Fabreguet I, Francis F, Lemery M, et al. A 76-year-old man with multiple pulmonary nodules[J]. Chest, 2009, 135(4): 1094-1097. [5] Kim BJ, Hong SH, Kook YH, et al. Mycobacterium paragordonae sp. nov., a slowly growing, scotochromogenic species closely related to Mycobacterium gordonae[J]. Int J Syst Evol Microbiol, 2014, 64(Pt 1): 39-45. [6] Kim BJ, Kim BR, Kook YH, et al. A temperature sensitive Mycobacterium paragordonae induces enhanced protective immune responses against mycobacterial infections in the mouse model[J]. Sci Rep, 2017, 7(1): 15230. [7] Cheung CY, Cheng NHY, Ting WM, et al. Mycobacterium paragordonae: a rare cause of peritonitis in a peritoneal dialysis patient[J]. Clin Nephrol, 2017, 88(12): 371-372. 来源｜订阅号：京港感染论坛（ID：PIDMIC） 作者｜吴小静 - 中日医院呼吸与危重症医学科 审阅评析｜王一民、曹彬 - 中日友好医院 |
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