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作者单位：天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科 随着FDA批准多个免疫检查点抑制剂应用于临床，免疫治疗已迈向飞速发展阶段。除PD-1/PD-L1、CTLA-4之外，其它多个免疫检查点也逐渐被关注，相关抗体也相继进入临床试验，且在血液淋巴肿瘤领域有望突破PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体尚未获批的其它淋巴瘤亚型适应症，比如DLBCL与FL，其中CD47就是最受关注的新型免疫检查点明星分子之一。2018年12月1日-4日，第60届美国血液学年会(ASH)将于美国加州圣地亚哥隆重召开，届时格罗宁根大学医学中心Tom Van Meerten教授与Trillium Therapeutics Inc.公司Bob Uger博士将针对CD47在B细胞恶性肿瘤中的应用及作用做相关报道。  现任天津医科大学肿瘤医院医务处处长、淋巴瘤内科主任  医学博士，留美博士后，工作于天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科医师 Oral Abstract 2852: CD47表达决定了利妥昔单抗在非生发中心弥漫大B细胞淋巴瘤中的疗效 报道者：Tom Van Meerten教授 研究背景 CD47是一种新型免疫检查点蛋白，其与免疫细胞上信号调节蛋白α（SIRP-α）结合介导巨噬细胞内产生一系列级联反应抑制其吞噬作用，传递着“别吃我”的抑制信号。CD47是B细胞恶性肿瘤极具潜力的新型靶点，其中CD47抗体联合CD20单抗（利妥昔单抗）治疗非霍奇金淋巴瘤已经进入临床试验。利妥昔单抗联合CHOP方案显著提供了DLBCL患者的生存，但是CD47表达怎么贡献于利妥昔单抗的作用进而影响DLBCL患者生存目前尚不清楚，特别针对不同细胞起源的GCB亚型和Non-GCB 亚型之间是否存在差异亦未见报道。 研究方法 采用转录组测序检测939例接受CHOP或R-CHOP一线治疗的DLBCL患者新鲜组织中CD47表达水平，根据中位数进行分组：CD47低表达组（低于或等于中位数）和CD47高表达组（大于中位数）。对患者进行随访。同时采用体外实验进行验证。 研究结果 接受R-CHOP治疗的DLBCL患者中，CD47高表达组患者总生存（OS）显著较CD47低表达组患者差（P=0.001）；但这种差异并未在接受CHOP治疗的DLBCL患者中观察到（P=0.645）。相对应地，CD47低表达组DLBCL患者从R-CHOP中的生存获益最大（HR=0.32, CI: [0.21-0.50], P<0.0001）。与我们先前发现一致，接受R-CHOP治疗的DLBCL患者，Non-GCB 亚型比GCB亚型患者预后更差（P<0.0001）。但有意思地是，CD47对接受R-CHOP治疗DLBCL患者生存的影响，只在Non-GCB亚型中观察到，而在GCB亚型中并未观察到，即CD47高表达影响接受R-CHOP治疗的Non-GCB DLBCL患者总生存（HR=1.9, CI: [1.14-3.26], P=0.013），但并不影响接受R-CHOP治疗的GCB DLBCL患者总生存（HR=1.16, CI: [0.68-1.99], P=0.58）。更为重要的是， CD47高表达可预测Non-GCB DLBCL患者不良预后（P=0.0006），而非GCB-DLBCL患者。而在CD47低表达患者中，Non-GCB DLBCL患者与GCB-DLBCL患者的总生存并未见显著差异（P=0.7662）。SLAM家族受体成员如SLAMF7在DLBCL细胞也表达，但并没有发现其影响到R-CHOP的疗效。多因素分析发现，CD47高表达与Non-GCB DLBCL患者预后不良显著相关。 体外实验进一步研究了CD47对Non-GCB和GCB DLBCL细胞影响，当采用CD47抗体处理Non-GCB和GCB DLBCL细胞与M1型巨噬细胞共孵体系时发现，仅在Non-GCB细胞中观察到CD47抗体增强了利妥昔单抗介导的巨噬细胞吞噬作用， CD47抗体联合利妥昔单抗也增加了每一个巨噬细胞摄取肿瘤细胞的数量和吞噬指数，而GCB-DLBCL细胞并未观察到该现象（P=0.001）。 研究结论 CD47抗体局限于接受R-CHOP治疗的Non-GCB DLBCL患者的生存获益。阻断CD47也仅在Non-GCB DLBCL细胞中增加利妥昔单抗介导的巨噬细胞吞噬作用。该研究提示，预后较差的Non-GCB DLBCL患者可以从CD47抗体联合利妥昔单抗的联合治疗中获益。 Friday Scientific Workshops (Engaging Natural Killer Cells and Macrophages): CD47直接治疗B细胞恶性肿瘤 报道者：Bob Uger博士 研究背景 TTI-621（SIRP-αFc）是Trillium Therapeutics Inc.公司开发的一种新型免疫检查点抗体，它作为一种诱骗受体与肿瘤细胞上CD47结合，从而阻断巨噬细胞传递的“别吃我”抑制信号，进而使巨噬细胞恢复对肿瘤细胞的吞噬作用。但TTI-621抗肿瘤效应和对红细胞的结合能力有待探索。 研究方法 采用共聚焦显微镜和流式细胞术等评估TTI-621促进巨噬细胞介导对人肿瘤细胞吞噬的能力。通过人移植瘤模型评估体内抗肿瘤效应，并采用不同Fc区的SIRP-α Fc结构域评估不同Fc区在抗肿瘤活性中的作用。 研究结果 TTI-621与CD47结合后提高了巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。进一步根据巨噬细胞表面标记物和细胞因子的表达差异，可将巨噬细胞重新划为6个不同亚群，而TTI-621可不同程度地提高6个不同亚群巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，且其介导的吞噬作用依赖于巨噬细胞表达的FcγRII (CD32)和FcγRI (CD64)。TTI-621富含IgG1 Fc区，而SIRNA-621富含IgG4 Fc区，体外活性实验显示含IgG1 Fc区的TTI-621相比含IgG4 Fc区的SIRNA-621具有更强的抗肿瘤效应。IgG4 Fc与CD64结合较强，但与CD32和CD16的相互作用弱于IgG1 Fc。人移植瘤模型结果显示，TTI-621具有广泛抗B细胞恶性肿瘤活性，可有效抑制高度侵袭性AML和B细胞淋巴瘤的生长，TTI-621可通过M1型和M2型肿瘤相关巨噬细胞激活其吞噬作用，TTI-621的IgG1 Fc区在抗肿瘤活性中发挥着重要作用。红细胞表面也表达CD47，但TTI-621与正常红细胞的结合能力很低，远远低于Forty Seven公司开发的Hu5F9-G4，这意味着更好的安全性。 研究结论 CD47是先天免疫调节的关键分子，TTI-621具有广泛抗肿瘤活性，而对红细胞的结合能力较弱，这为TTI-621的安全性提供了保障，也为其用于治疗多种肿瘤的临床发展奠定了基础。 精彩点评 CD47作为新一代免疫检查点的明星分子，目前正越来越受到关注。CD47与PD-L1均受到转录基因myc的调控，但CD47表达更为广泛，这可能意味着CD47抗体较PD-L1抗体具有更为广谱的临床应用。 在正常人体内，每小时有100亿个红细胞生成，同时有无数衰老的红细胞被巨噬细胞吞噬而清除，巨噬细胞正是通过CD47来识别正常红细胞和衰老红细胞。正常红细胞表达较高水平CD47，并向巨噬细胞释放“self”、“Don’t eat me”信号，而衰老红细胞CD47水平很低，最终被巨噬细胞所吞噬而清除。但这一机制被肿瘤细胞所利用，参与到多种血液肿瘤及实体瘤的免疫逃逸过程；多项研究表明，包括淋巴瘤在内的多种肿瘤皆过高表达CD47。早在2010年，《Cell》杂志（Chao, et al. Cell 2010; 142(5):699-713）便报道了CD47抗体可增强利妥昔单抗对非霍奇金淋巴瘤的效应，促进肿瘤细胞被吞噬和清除。截止目前为止，已有3家公司开发的CD47已经进入临床试验，包括Trillium Therapeutics Inc.公司开发的TTI-621、Forty Seven公司开发的Hu5F9-G4（简称5F9）和Celgene公司开发的CC-90002（INBRX-103）。其中Forty Seven公司的Hu5F9-G4已在临床试验中取得可喜的疗效，研究发现22例接受利妥昔单抗及5F9治疗的复发难治患者中（15例为DLBCL, 7例为FL），共50%患者获得客观缓解，36%获得完全缓解。其中，DLBCL患者的客观缓解率为40%，完全缓解率为33%；FL患者的客观缓解率为71%，完全缓解率为43%。并且在这项初步研究中没有观察到任何临床显著的不良事件。该研究结果已发表于2018年11月1日《NEJM》杂志 。根据Tom Van Meerten教授在今年ASH的报道内容，或许选取Non-GCB DLBCL患者，5F9的客观缓解率和完全缓解率有望进一步提高。可见，CD47抗体在临床的适用人群仍有待进一步研究。此外，由于CD47在正常红细胞中高表达，当患者接收CD47抗体治疗时，是否引起严重贫血的不良反应。尽管Bob Uger博士提到TTI-621与正常红细胞的结合能力很低，但5F9及其它CD47抗体是否引起贫血有待进一步深入研究和临床观察。 综上，CD47作为新型的免疫检查点靶分子，蕴藏的潜能已露出冰山一角，其与CD20单抗联用在临床试验Ⅰb阶段取得了较为不错的疗效，各种新药也正在研发之中。虽然在作用机制及适用人群等方面尚有待相关研究进一步阐明，但毫无疑问，CD47将成为免疫治疗的下一个焦点。 [1]https://ash./ash/2018/webprogram/Paper114561.html |
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