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今天mRNA药物开发公司Moderna（MRNA）以每股23美元发行2600万股、募资6亿美元IPO，令这个只有早期临床资产的独角兽估值达到80亿美元。这个6亿美元融资打破了ALLO刚刚创立的3.24亿美元美国IPO融资记录，也超过了香港上市的信达和歌礼的4亿美元融资。但是第一天交易MRNA出师不利，以下跌18%收盘，似乎投资者对其早期产品线缺少足够信心、对mRNA这个高新黑科技理解不足。 药源解析 MRNA自2010年成立以来是生物技术界最神秘但也最高调的公司之一，当然上市后MRNA可能需要更公开透明。虽然几乎没有公开发表任何数据、但MRNA此前已经获得约25亿美元的各类投资，并与默沙东、阿斯列康、福泰等大药厂和生物技术公司建立合作开发关系。MRNA的核心技术是（如其股票代号）mRNA平台，号称有几十个项目，治疗领域涵盖感染、肿瘤免疫疗法、肝病、心血管疾病等。但现在只有9个进入临床、全部在一期，而且全部是病毒或肿瘤疫苗。MRNA自己也说虽然自己励志成为最伟大的生物技术公司，但目标不是发现大量药物、至少近期目标不是。 虽然现在RNAi和ASO两类RNA药物已经上市，但mRNA要比只有20个左右碱基的RNAi和ASO大很多，由此带来的稳定性、免疫原性、递送、生产纯化等技术难题也比已经上市的RNA药物更复杂。疫苗是MRNA技术的低悬果实，因为疫苗剂量通常不需要太高、不需要多次给药、对递送也要求较低，这规避了很多技术风险。但是病毒疫苗一般是给大量健康人作为预防手段，所以对安全性要求可能比治疗致命罕见病的RNAi药物要高。 同样存在大量未知因素的是对mRNA药物的评价体系。传统药物根据血浆药物浓度的药代对RNA药物不一定适用。传统药物主要是经过肝代谢，而mRNA在靶点细胞内可能被降解形成活性或毒性代谢产物，这也是一个全新挑战。有些mRNA可以复制，令量效关系更加复杂。个体差异、mRNA翻译效率、外源性mRNA在不同组织的侵入和表达水平区别对疗效和安全性也都是以后需要研究的事。mRNA碱基化学修饰和递送体系的专利现在也是一本糊涂账，很多人认为MRNA的技术并不先进、专利也不牢固，但这些细节可能通过支票解决。即使这些技术问题都解决了，靶点选择这个永恒难题也会象刁难其它治疗手段一样对待mRNA药物。 虽然mRNA药物开发存在大量技术障碍，但长期看肯定是个值得探索的方向。很多基因失活变异疾病现在无法治疗，基因疗法也在早期、价格将非常昂贵。蛋白疗法不仅昂贵而且可能使用不方便，如Brineura需要每两周在无菌环境注射到脑脊液、每次要输液4、5个小时，mRNA则提供了一个诱人的治疗选择。RNA药物比DNA药物更安全、容易表达、生产成本更低。对于需要快速生产的传染病疫苗mRNA比蛋白疫苗开发周期短很多，对于肿瘤疫苗在细胞内表达的抗原比注入血液的抗原可能更容易被免疫系统识别。虽然DNA疫苗基本失败，抗体、ASO都经历了30年的成长历程，但现在整体技术支持不比从前。基因疗法、基因编辑、细胞疗法等相关领域的技术可以作为借鉴，RNAi从发现到商业化只用了12年。mRNA在动物的概念验证90年初就已经完成，所以有人对这个新技术感到乐观也是有根据的。 所以mRNA是个真正机会与挑战并存的技术领域。我认为MRNA获得如此力度支持并非投资者认为新药已经胜利在望，而是认为MRNA现在600多人的团队最有实力逐个解决上面提到这些难题、为颠覆不可及疾病治疗奠定技术基础。生物技术不乏长线投资者，福泰当年虽然二十几年没有赢利、可能到现在还没收回所有投资，但估值一直很高。同样Juno、Kite的产品线大概也不值100亿，也不妨被快速收购。整个行业对mRNA这个治疗方向的高期望值令投资者退出相对容易，增加了入场信心。不管最后结果如何MRNA都会成为生物技术史上一个值得研究的案例。
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