冉志华教授丨粪菌移植治疗的临床实践

冉志华

上海交大医学院附属仁济医院

目前已有较多的研究证实，粪菌移植（fecal microbiota transplantation, FMT） 可用于治疗艰难梭菌感染性肠炎。

此外，不少临床试验考察了粪菌移植治疗炎症性肠病（IBD）的疗效。

肠道微生物紊乱是IBD发病的机制之一，粪菌移植可以调节肠道菌群从而治疗IBD。

那么各种试验及临床实践中，FMT治疗IBD的结果如何呢？

来自上海交通大学仁济医院的冉志华教授，在2018年第五届广州消化道疾病周上，介绍了“粪菌移植的临床实践”。

请看“情报官”来自会议现场的听课笔记。

一、肠道微生物的重要性

消化道中含有多种多样的微生物。IBD的发病机制与个体对共生细菌的不适当宿主免疫应答有关。

环境影响（例如：吸烟，饮食和口服避孕药）可能改变肠道微生物群的组成并改变粘膜屏障功能。

最近发表的一篇文章显示，儿童CD和UC患者的粪便微生物群特征与健康对照具有显著的差异。CD和UC患者肠道微生物的核心物种丰度低于正常人群。

2017年发表于Nat Microbiol杂志的文章发现，不同IBD亚型的肠道微生物组特点不同，并且都和健康人群有显著差异。

另一项研究发现，IBD相关的遗传风险变异将影响肠道微生物群。在IBD患者中观察到产丁酸菌减少。

小结与思考：

• 随着高通量测序的出现，可以进一步研究IBD肠道菌群问题。

• 观察到两个事件存在相关性，并不等于具有因果关系。因此仍需要更多的研究。

• 人类的肠道存在着多种类型的微生物。

• 肠道微生物具有许多功能。

二、粪菌移植（FMT）治疗

分析近年来有关FMT治疗IBD的文章发现，以研究FMT治疗UC的试验占多数。

正在进行的临床研究共有34项，其中17项是针对UC患者，9项纳入的是CD患者，6项考察对象为IBD患者，还有2项是储袋炎患者。

1. FMT治疗IBD患者艰难梭菌感染

已有较多的研究表明，粪菌移植对于艰难梭菌感染性肠炎有较好的疗效。

一项研究考察了成人和儿童IBD患者艰难梭菌（CDI）感染的发病率。2009年至2012年间，儿童IBD患者艰难梭菌感染的发病率为46.9/1000，成人为48.6/1000。

儿童IBD患者发生艰难梭菌感染的概率是正常儿童的12倍以上。成人IBD患者发生CDI感染的概率比正常成人高出了4倍。CDI在成人UC患者中更常见。

2017年一项Clin Gastroenterol Hepatol杂志的研究发现，使用FMT可以安全有效的治疗IBD患者的复发性艰难梭菌感染。

但进行粪菌移植(FMT)后IBD的疾病活动没有显著改善。关于FMT治疗IBD的疗效，未来还需要进一步的研究。

另一项研究结果显示，使用FMT后整体CDI治愈率很高，大部分患者在FMT后出现IBD临床缓解，少数患者出现IBD复发。

没有发现FMT引发的严重不良事件。住院患者和白蛋白水平低是CDI复发的危险因素。

小  结

• 进行FMT时疾病更严重的IBD患者，需要在FMT后升级IBD治疗

• 了解腹泻的病因是进行适当药物治疗的关键。ESCMID指南建议采用两步法进行艰难梭菌感染(CDI)检测。

• 通过结肠镜给药可能是IBD患者中最有用的FMT给药方式

2. 粪菌移植治疗IBD

目前已经开展了较多关于粪菌移植（FMT）治疗溃疡性结肠炎（UC）疗效的研究。

一项加拿大的随机对照研究发现，使用FMT治疗溃疡性结肠炎，临床缓解率和临床应答率都显著高于对照组。

另一项在荷兰开展的单中心2期试验，对比了接受健康供者粪便移植的UC患者和接受自身粪便微生物群的患者，两组患者在临床和内镜缓解上无统计学差异。

然而，有临床应答的患者其微生物群的特征与无应答者显著不同，具体机制尚需要进一步研究。

2017年澳大利亚进行了一项多中心双盲随机对照研究。对比了安慰剂和来自3-7个供体混合样本进行FMT的疗效。

研究发现，使用混合供体的患者，8周临床结果显著优于对照组。其无激素缓解率、无激素应答率、无激素内镜缓解和无激素内镜应答率都显著高于对照组。

2017年ECCO会议上一个口头发言提到，接受来自3-4个健康供者的粪便，每周以灌肠方式进行FMT2次，8周无激素缓解率高于对照组。

Lancet杂志的一篇研究发现，来自患者和健康人群的粪便微生物组成有着明显的差异。

近期发表的一项Meta分析，综合了不同的FMT研究，结果发现粪菌移植效果优于对照组。

一项发表于Inflamm Bowel Dis杂志的研究发现，通过结肠镜进行的FMT治疗，可以安全地增加活动性UC患者的粪便微生物多样性。

对于供体组成与临床应答和免疫学特点的进一步研究，可以提示FMT治疗临床疗效的影响因素。

供体肠道微生物群的分类组成是影响FMT在UC患者中的疗效的主要因素。特定微生物制剂的设计，可能是治疗溃疡性结肠炎的新疗法。

3. 粪菌移植（FMT）的安全性

FMT常见的不良反应有：腹泻、腹胀、腹痛/痉挛/压痛、发热、胀气、IBD加重、CRP升高、便秘、便血、呕吐。

其他不良反应包括：髋部感觉异常、骨折、舌头起水泡、疲劳、颈淋巴结肿大、头痛，恶心或呕吐、头痛、严重感冒（三周）、普通感冒、轻度鼻塞/喉咙痛/流鼻涕。

小  结

• 供体的选择方式和疗效相关，不同供体疗效不一样

• 进行FMT的方式、剂量、频率也会影响疗效

• 由于只有少数研究报告了粪菌样本的输入量，因此不太可能进行准确的分析

• 粪便样本准备过程也很重要

三、未来展望

由于目前的研究五花八门，研究纳入了不同的患者，不同的捐赠者，不同的发病机制，不同的用药途径。

因此哪些患者进行FMT疗效更好，尚需要更多的研究。

1. 不同的患者：

FMT可能在疾病早期和轻度UC患者中更有效。

在治疗流程早期进行微生物治疗（包括诊断时或轻度疾病患者）可能更有效。

在高风险人群中使用FMT预防IBD，可能是一个值得探讨的研究领域，但应谨慎对待。

对于结肠细胞严重受损的重度患者，FMT的疗效可能不太理想，并且可能增加菌血症的风险。

2. FMT用于IBD的治疗：

IBD的治疗方法多种多样，可能需要维持治疗以维持缓解

需要较少的侵入性给药方式（例如胶囊）以降低风险，增强患者依从性

总体而言，FMT最有效的剂量和间隔仍然未知，并且对于不同的IBD群体可能具有不同的疗效

(本文内容基于学术会议个人听课笔记，不代表讲课专家观点，仅供个人学习交流)