单体型研究

 

单体型（haplotype）是指位于一条染色体上或某一区域的一组相关联SNP的等位位点组合。这里的相关联指的是连锁紧密的一些位点，不发生重组，并倾向于整体传递给后代。因此一条染色体上分布着不同的单体型块，单体型块之间存在着重组位点。

 

目前可以采用高通量测序技术、基因芯片分型技术构建群体的全基因组单体型块，基于构建的群体单体型进行全基因组关联分析，从而揭示与动植物、人类疾病相关的一些功能基因，为分子育种，人类疾病的预防、诊断及治疗奠定科学基础。

图1 第一张人类单体型图谱

色块的不同颜色表示单体型块内SNP的连锁程度，没有色块部分表示无单体型块。

 

在群体中，由于单体型块是不发生重组的片段组合，故单体型的多态性往往是由基因突变或基因转换引起。那么在群体遗传、分子育种、复杂疾病相关位点功能定位研究中为什么要分析单体型？单体型的分析能助于解决哪些科学问题？且看以下分析！

一、单体型图谱在群体遗传中的应用

单体型图谱的构建是基于获得的全基因组范围的遗传变异，因此通过单体型图谱的分析可以获得物种受到自然选择后发生的遗传变异信息，从而揭示物种进化过程。自然平衡选择的过程，就是去除有害的突变，保留有利的变异。选择性清除导致有些位点的遗传多态性信息在群体中没有被保留下，导致对应单体型的频率较高，且单体型块较长。

二、单体型在全基因组关联分析作用

我们知道人类基因组中含有千分之一的单核苷酸多态性位点。假设人类基因组中存在N个SNP位点，则理论上有2N个SNP单体型。但遗传学家们发现人类基因组中只有20万个DNA片段发生重组，即大多数染色体区域只有少数几种SNP单体型。

因此从人类单体型图谱中获得标签SNP信息，只需对这部分标签SNP进行基因分型就可以得到所研究群体的变异集合，从而大大减少基因分型的工作量，继而对所研究的疾病进行全基因组关联分析，迅速定位于疾病相关的变异位点信息，大大加速人类疾病研究的相关工作。

而在动植物领域的全基因组关联分析中，进行单个SNP的关联分析研究时，只有很小一部分数量性状的遗传变异可以被少量显著的SNP所解释，因为单个SNP的作用太小，很难通过严格的检验标准。而基于多等位基因信息的单体型分析显著提高了关联分析的检测效力，因为研究表明单体型表型的贡献效力要比单个分子标记高。在韩斌[1]水稻全基因组关联分析中，就有利用单体型进行关联分析，定位到之前通过SNP没有定位到的果皮颜色、谷粒宽度和抽穗期三个重要农艺性状。

三、单体型在分子育种中的重要作用

目前动植物育种已经从传统的育种方式转为分子育种，从而加速新品种的选育，分子育种从改变动植物的基因型甚至单体型来加速选育进程，是目前应用较为广泛的一种育种方式。目前分子育种的形式主要为两种，一种是先定位再利用辅助育种的标记辅助选择，另一种是用覆盖整个基因组的SNP标记的单体型来估计育种值。但由于后者前期付出的高昂的实验成本及测定成本，目前在我国利用前者的育种方式更具普遍适用性。

 

在分子标记辅助育种（MAS）方面，困扰育种专家的一个核心问题是需要多少标记才足够证明QTL的效力，用于选育新品种，以避免选育结果的假阳性。而利用单体型进行MAS，可以有效解决这个难题。因为就位点效力而言，单体型的效力要比单个位点或若干位点的效力对表型的贡献大。

 

鉴于单体型能解决的以上三方面问题，可以说获得一个物种高质量的单体型图谱，将促进该物种相关的产业获得更加深远的发展，对推进动植物分子育种，加速新品种选育，人类疾病预防、诊断与研究都具有跨时代的重要意义。

参考文献

[1] Huang X, Zhao Y, Wei X, et al. Genome-wide association study of flowering time and grain yield traits in a worldwide collection of rice germplasm[J]. Nature Genetics, 2012, 44(1): 32-39.

[2] International HapMap Consortium. A haplotype map of the human genome[J]. Nature, 2005, 437(7063): 1299-1320.

[3] Frazer KA, Ballinger DG, Cox DR, et al. A second generation human haplotype map of over 3.1 million SNPs[J]. Nature, 2007, 449(7164): 851-861.

[4] Hayes BJ, Chamberlain AJ, McPartlan H, et al. Accuracy of marker-assisted selection with single markers and marker haplotypes in cattle[J]. Genetical research, 2007, 89(04): 215-220.