Cancer Cell创新发布：给免疫微环境打分，可判断癌症转移与患者预后的关系

生物_医药_科研 2018-12-19

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超过90％的结直肠癌（CRC）同步转移患者在诊断后5年内死亡，这是一个非常残酷的事实。面对肿瘤转移，我们需要更好的应对策略。然而肿瘤细胞和周围组织在其传播过程中的相互作用十分复杂，转移细胞必须完成一系列动作，才能在外部组织中成功建立新的微环境。研究表明，将癌细胞暴露于从微环境接收的旁分泌信号中，即可获得转移性状。这说明肿瘤细胞的基因组改变或行为改变并不能完全解释转移的过程，还会受肿瘤微环境的影响。由于肿瘤的复杂性和异质性，肿瘤微环境在转移瘤中的作用难以确定。

最近一期的Cancer Cell上发布了一篇极富创新性的文章，基于免疫微环境的多样化，创造了一套给免疫微环境打分的办法--“Immunoscore”，以此来分析与结直肠癌转移患者预后的关系。本文的通讯作者JérômeGalon教授，就职于法国Sorbonne大学综合癌症免疫学实验室，在免疫学、癌症研究领域以及肿瘤免疫学领域都做出了杰出贡献。

Jérôme Galon教授团队之前报道过细胞毒性和记忆T淋巴细胞在原发肿瘤中的作用，并以此来预测癌症患者（包括早期癌症患者）的存活率，由此他们定义了导致肿瘤内特异性免疫细胞密度变化的机制。他们通过对进入到原发性肿瘤的核心（CT）和侵袭边缘（IM）两个部位中的淋巴细胞群进行定量，打造了一套基于免疫细胞密度的评分系统并命名为“Immunoscore”，效果甚至优于TNM分期对预后的价值，且Immunoscore在预测生存方面比微卫星不稳定性更有优势。

转移灶中的免疫环境和体细胞突变类型不同

肿瘤细胞凋亡后会释放特殊的肿瘤抗原，从而吸引免疫细胞进入杀敌。所以，肿瘤组织中是存在许多免疫细胞的。用来自222名CRC患者中603个转移瘤（cohort1）和97个可用原发性肿瘤（corhort2），Jérôme Galon教授团队分析了肿瘤核心（CT）和浸润边缘（IM）区域中的淋巴细胞亚群密度，并用“ Immunoscore”的打分系统将其分为I0、I1、I3、I4四个等级。在cohort1中所分析的338个转移瘤中，通过数字病理学计数共有3770万个CD3+T细胞。每个片子上平均有115,000个T细胞，鉴于338个转移瘤的平均大小，可以推断一个转移瘤中平均包含3.22亿个CD3+ T细胞。总的来说，转移瘤中的免疫细胞会大量进入，而且转移灶内部与外部具有异质性。

为了进一步确定转移瘤间的差异性，在12名患者（8名原发性肿瘤，56名来corhort1的转移瘤）中分析了肿瘤的热点突变（n=288）与免疫细胞进入之间的关系。下图就显示了转移瘤与原发性肿瘤的immunsore显著不同，且在来同一患者的不同转移瘤的Immunoscore也不同。

随后，进一步研究免疫细胞密度与转移灶大小，转移负荷和位置之间的关系。结果证明高Immunoscore(I3–4)通常具有更大的转移灶，而低Immunoscore (I0–2) 的患者转移灶较小。并且，大量转移的患者在这些转移中的平均更高Immunoscore（p <>

新辅助治疗影响基因表达和Immunoscore

对转移和免疫微环境的多元化进行了分析并揭示了原发性肿瘤和转移灶的肿瘤内和肿瘤间病变以及患者间免疫异质性后，作者又进一步分析了在辅助治疗对基因表达、瘤内免疫细胞密度和immunoscore的关系。48名患者采用不接受术前治疗、单独化疗、化疗联合抗EGFR治疗或化疗联合抗VEGF治疗四种模式，后切除转移瘤和原发性肿瘤后进一步分析。结果发现：与化疗+抗VEGF的患者相比，接受化疗+抗EGFR治疗的患者T淋巴细胞进入转移灶核心（CT）的数量更多，且immunoscore更高。此外，抗VEGF治疗后原发性肿瘤中B细胞通路（免疫细胞密度和基因表达）的上调。

不过有一个问题值得大家思考，转移灶中的免疫细胞进入究竟是新辅助治疗的因还是果？死亡的肿瘤细胞可以释放抗原，进一步增强肿瘤特异性免疫反应，这似乎可以解释是因为免疫细胞高度进入的转移灶中才使得疗效更好。除了对肿瘤细胞的预期效果外，对治疗的反应可能取决于预先存在的免疫反应。有研究就表明，在抗EGFR治疗期间，有促炎性副作用，例如皮疹和EGFR特异性细胞毒性T淋巴细胞频率增加，这说明EGFR可以作为免疫原性蛋白起作用。而这篇文章中，抗EGFR治疗的患者的转移灶中，免疫相关基因的上调和适应性免疫细胞的增加也支持了这个假设。

immunoscore与患者预后相关

从免疫细胞进入量最少到最多的转移灶中进行随机抽样，进一步分析患者的免疫密度，immunoscore和T细胞和B细胞评分（CD8和CD20），与生存的关系。结果表明：转移灶中免疫细胞进入量越多，immunoscore越高、TB score越高，则患者存活率越高，复发率越低。

创新点

这篇文章的创新点在于通过量化转移瘤和原发性结直肠肿瘤中的免疫细胞密度，建立immunoscore（IS）打分模式，这样便可以展示整个肿瘤侵袭过程中T淋巴细胞反应对患者预后的重要作用。细胞毒T淋巴细胞与转移患者的长期存活率呈正相关，记忆T淋巴细胞的天然免疫力和持久能力也可以在患者存活中发挥核心作用。immunoscore越高，肿瘤转移量越少。采用抗EGFR治疗可以显著增加转移核心区的T细胞密度，并且IS的预测准确性优于PDL1。而CRC IV期患者的预后主要受转移灶内局部免疫反应的状态所控制，免疫细胞进入量最小的转移灶，代表最坏的免疫微环境，因此最可能发生肿瘤免疫逃脱。