1 分层方法是个体化治疗的基础 个体化治疗需要形成能预测疗效和预后的工具，以指导治疗决策。 大多数复杂疾病尚缺乏单一的分子标志物，分层医学( stratified medicine ) 的目的是将ＲCT和观察性治疗研究中发现的有预测价值的临床特征和分子标志物结合起来，把异质性疾病分类为与疗效相关的亚组，针对不同亚组提供相应的治疗方案，这是目前大多数疾病个体化治疗的基础。 1.1 基于亚组分类的分层 发病年龄、受累肌群、致病性抗体和胸腺病理学是MG 亚组分类的基础。我们提出下列分类建议 : ① 儿童MG，参考专家建议分成青春期前 ( ＜12岁) 和青春期后两型; ②伴胸腺瘤的成人MG; ③不伴胸腺瘤AChＲ抗体阳性成人MG，因为不同发病年龄和首发受累肌群患者的差异相对较大，故根据发病年龄( 50岁) 分成早发型和晚发型，或根据受累肌群分成眼肌首发型和全身首发型; ④不伴胸腺瘤AChＲ抗体阴性的成人MG，通常不再细分，但为特定研究可进一步分成MuSK抗体阳性、LＲP4抗体阳性等类型。该分类方案路线清晰，使每个患者均被分到一个亚组并避免将同一患者重复分到不同亚组。 1. 2 亚组分类的改进 我们发现发病年龄、抗体、胸腺瘤和受累肌群间存在相互作用 ( 如以眼肌受累首发的年轻女性多不伴胸腺瘤且 AChＲ抗体阳性) ，提示以单一临床特征进行分类并不可行。前述方案中用这些特征的特定组合进行分类，是否接近真实尚需验证。主成分分析从可能存在混杂作用的多个因素中发现最主要成分，找到分类的关键特征; 聚类分析则将多种特征形成合理组合，将类似的患者将归类到相应亚组。 1.3 其他分层方法的探索 连 接 素( titin ) 抗体和兰尼碱(ＲyＲ) 抗体与临床特征和疗效存在一定关系。我们还发现AChＲ基因多态性在不伴胸腺瘤的成人和儿童患者的关联强度远高于免疫调节分 子基 因，在儿童的关联强度更高，而在伴胸腺瘤者和AChＲ抗体阴性者无关联; AChＲ基因多态性与AChＲ抗体水平相关，而AChＲ抗体水平高者相对严重，治疗前严重程度与疗效有关，这些抗体和基因对疗效的分层价值及能否纳入亚组分类有待于多中心前瞻性研究。 2 个体化治疗研究的疗效评价体系 2 .1 明确的治疗目标 2016 年国际专家共识指南提出日常工作中的治疗目标，即达到轻微表现( minimal manifestation，MM ) 或更好，此目标也作为队列研究的终点。但仅少数MG中心有判断 MM的经验，MG临床实践和临床研究尚缺乏定量测评指导评定 。 2 .2 完善的研究框架 结合临床试验指南和治疗共识，MG的个体化治疗研究(ＲCT或队列研究) 应在预设起始剂量激素的基础上合用免疫抑制剂或其他疗法，以MM为治疗目标达到稳定改善后开始激素减量。近来国际上的主流研究用治疗前后严重程度评分改变的平均值、合用激素的减量及治疗后状况改变作为一级终点来评定疗效，激素减量可用激素的平均值或剂量－时间曲 线下面积 (AUDTC)的改变来评定。 2 .3 合理的疗效定义 许贤豪教授提出的相对评分法用 ( 治疗前评分－治疗后评分 ) / 治疗前评分反映每个患者的改变 。由于基线绝对评分不同，与绝对评分成组比较相比，相对评分更适于评价每位患者的疗效。相对评分法是中国研究者对MG研究方法的一个重要贡献。 2 .4 标准化的疗效评价体系 MG的临床分型和严重程度评分的准确性和在不同观察者间的一致性是多中心研究的重要问题。我们对国内外常用的4个严重程度量表进行多中心评价，发现它们均有良好的信度和效度，适于多中心研究。进而收集国内15个省市32名MG专家的意见，用Delphi 法筛选条目形成初始量表，在此基础上编制和考评了适合我国MG临床研究的完整量表和简化版自评量表 (中华神经科杂志发表) ，以保证多中心研究测量的准确性和一致性。 2 .5 混杂因素 MG因其复发性病程及多种合并治疗而存在对预后有影响的许多变量。混杂因素的处理是保证队列研究质量的关键。 3 准确的共享临床资料 共享数据是医学研究的大趋势。我国MG病例资源丰富，合作共享将很快使我国的MG研究在国际上取得重要影响。 3.1 标准化的临床信息 每项临床信息均应有标准的定义，尤其是下面两个方面: 临床分型和严重程度测量过程中要详细判断哪些症状由MG所致，哪些非MG所致; 首发受累肌群甚至发病年龄的判断在病程较长者也有一定难度，我们用症状问卷逐一询问患者的各肌群受累的症状及演变顺 序，根据患者(和家属) 与医生共同认定的症状判断。 3.2 通用数据元和注册登记 注册登记可前瞻性地收集临床信息，充分显示疾病全貌。已有一些MG注册研究形成了数据库。最为成熟的是美国国立神经病和卒中研究所的神经疾病通用 数据元 (CDE) 工程中的MG专病 CDE，而胸腺研究已有国 际标准化数据库参考。我们正在以这些为基础结合我们的研究经验编制中国MG研究的CDE及相应工作手册。 4 准确的生物标志物资料 准确的生物标志物资料不仅包括检测值，还包括定量方法及检验前因素。 4 .1 定量检验信息的标准化 在多中心研究要统一检测方法和数据报告内容。例如为评估AChＲ抗体能否作为疗效替代指标进行过多个AChＲ抗体水平与严重程度的相关研究，但结果不一致，这在一定程度上与抗体检测的原理和定量方法及严重程度的测量方法不同有关。 4 .2 检验前因素 检验结果会受到检验前因素的影响，包括疾病状况和治疗( 如采样时MG严重程度、合 并其他自身免疫病、感染及治疗情况等) ，以及样本采集、处理和储存条件。这些检验前因素要在数据库中登记，以便在分析上考虑到这些因素。 5 小 结 总之，在统一的CDE基础上，多中心标准化地采集临床和生物标志物数据，以分层方法为基础，在完善的疗效评价体系下，研究方法学的不断提高将使我们更好利用我国的MG 病例资源，完成高质量的MG个体化治疗研究。 |
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