药物筛选工具——基于配体的虚拟筛选

随着基因技术、蛋白质化学、蛋白质纯化与鉴定技术的快速发展，近年来，蛋白质三维结构的数量正在不断的增加，大量成药与潜在成药靶标蛋白已被破解随着基因技术。相比之下，新药研发的速度却依旧落后。最近几年，计算机辅助药物设计中的虚拟筛选方法，已经成为可靠，相对廉价的用于先导化合物发现的一种重要技术手段。 

虚拟筛选(virtual screening，VS)是指基于药物设计理论，借助计算机的技术和专业应用软件，从大量化合物中挑选出一些有苗头的化合物，进行实验活性评价的一种方法，其目的是从几十个乃至百万个分子中筛选出新的先导化合物。

（图文：虚拟筛选步骤）

从原理上来讲，虚拟筛选可以分为两类，即基于受体（Receptor-based virtual screening）的虚拟筛选和基于配体(ligand-based virtual screening)的虚拟筛选。

基于受体的虚拟筛选也称为基于结构的虚拟筛选，利用分子对接技术，基于受体的三维结构，在结合位点处自动的匹配化合物数据库中的小分子，然后对可能的结合模式运用基于分子力场的打分函数进行结合能计算，最终得到化合物能量排名。

相对于基于配体的虚拟筛选，其优势是能避免活性化合物微小的结构变化所引起的活性改变，但也存在一些不足：

1）最大的问题就是打分函数的准确性及适用性，一般考虑到计算速度，通常采用比较简单的打分函数，但简单的打分函数不能很好的考虑到较弱的相互作用；

2）基于受体的虚拟筛选需要受体结构和指定结合位点，但许多重要的靶标都没有可用的受体结构；

3）而且分子对接存在需要解决的问题：

分子的柔性

熔化剂效应

打分函数

 

基于配体的方法是依据结构决定性质原理，这类方法有：

1）药效团模型（pharmacophore modeling），是对一系列已知有活性的化合物进行药效团研究，通过构象分析、分子叠合等方法归纳得到对化合物活性起到关键作用的一些基团的信息；

2）定量构效关系(quantitative structure activity relationship ,QSAR)，是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子和生物大分子相互作用，有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法；

3）结构相似性方法（structual similarity, SSIM）是通过各种描述符或指纹进行相似性匹配，从而判断化合物是否具有类似活性或治病机理。

作为分子对接的重要补充手段,基于配体的虚拟筛选具有速度快,通用性好（不受靶点结构限制）的优点。

药物筛选过程涉及化合物资源库、虚拟筛选结果、实体筛选化合物的选取、实体筛选模型、实体筛选数据管理等。实体筛选包括分子水平、细胞水平、动物水平等不同层次的筛选数据管理。筛选过后的大量数据如果管理不善，必定会制约中心药物筛选的发展，也不利于后期的审计核查及数据分析。然而目前市场上的筛选软件大多不具备数据管理这一项功能，难以满足需求。

 

由爱菩新医药科技有限公司开发的药物筛选管理系统（DSMS）是一款综合虚拟筛选与实体筛选的药物筛选数据管理系统，内置化合物资源库，为大规模化合物高通量筛选提供数据管理一站式解决方案，加速药物发现。

该系统整合虚拟筛选、实体筛选及化合物资源三大模块，数据相互关联。

基于相似性原理，从化合物资源库中查找相似化合物，从而进行生物实验验证，并将筛选数据通过实体筛选模块管理，一个活性化合物发现多个活性化合物，实现一站式科研数据管理。系统的核心技术是基于分子形状三维相似度的虚拟筛选策略：

(WEGA算法)

（基于分子形状的三维相似度计算方法）

药物分子是通过适合的三维构象与药物靶点蛋白结合，发挥治疗作用。这种基于分子形状的三维相似度方法，相比传统二维相似度方法，描述更准确。WEGA方法同时考虑形状和药效团特征，已被证实在效率和准确性方面均有优势。而且WEGA方法已获得中国和美国专利授权。

功能简介

虚拟筛选管理

提供基于分子拓扑相似和三维形状相似两种方法，基于已知配体DSMS的相似性的虚拟筛选只要有一个或多个化合物可用就能够有效地适用于所有的任务类型，加速药物发现。DSMS筛选化合物是非常快速的，拥有筛选数百万化合物只需几分钟的能力，而且筛选报告可下载，在筛选结果的分子库信息中数据可批量保存和导出。

该系统虚拟筛选方法分为三类：子结构、二维相似、三维相似-WEGA。具体信息如下：

1）子结构筛选表示寻找包含查询分子作为子结构的数据库分子；

2）二维相似筛选表示计算查询分子与数据库分子的二维拓扑结构相似度；

3）三维相似-WEGA 表示采用 WEGA 算法计算查询分子与数据库分子的三维结构相似度。

实体筛选管理

对化合物及其生物活性筛选数据进行管理，支持分子水平、细胞水平、动物水平等不同层次药物筛选的数据管理；提供药物实体筛选信息批量存储与查询模块，可灵活配置相关模块的字段信息，进行实体筛选信息的便捷存储与快速查询。还可批量添加分子和导入虚拟筛选分子及实体筛选分子，而且导入记录可查询。

化合物资源库

内置化合物资源库，包括药物库，天然产物库，合成化合物库等，无缝对接化合物供应商，为用户购买化合物提供便捷服务；也支持管理本地化合物资源库。

 

内嵌化学结构编辑器ipmDraw

ipmDraw 为本公司自主研发的化学结构编辑器，可在线绘制化学结构及化学反应式；也可自由导入及导出化学结构或化学反应式；引入常用模板结构；支持识别常见基团缩写，同时支持识别 SMILES、MOL 等分子格式 。

数据关联管理

化合物资源库-虚拟筛选-实体筛选数据相互关联，全程追溯药物发现过程。

                  

 

适用对象 

1、药学相关课题组：从事药物设计、药物合成、活性筛选等药学相关的课题组;

2、药物筛选评价中心：国家地方药物筛选中心、药理评价中心、对中心内的化合物库和药理筛选模型进行系统管理；

3、医药企业：为企业内部的化合物库及其筛选进行全程管理。 

 

特色

药物筛选管理系统，整合化合物库资源管理，虚拟筛选以及实体筛选数据管理于一体，为药物筛选提供一站式服务。

虚拟筛选过程中，用户无须每次添加或者打开化合物资源库，直接勾选化合物资源库即可，减少当中繁琐步骤。

用户可以使用系统提供的化合物资源库，也可以导入自己的化合物资源库，满足用户的多样化需求。

用户也无需另外使用其他软件打开筛选结果，系统提供筛选结果浏览以及筛选报告下载，既可查看电子数据也可以打印纸质报告，提供多种结果浏览方式。

用户也可以在线查看相似分子的叠合效果。

更为重要的是，无需个人电脑安装软件，用户通过浏览器登录即可使用，一千块的电脑也可使用哦，速度依然超快！同时，提供傻瓜式操作，不需要Linux命令行。。。

新时代来临，带来机遇的同时也增加了新药研发的竞争压力。药物筛选管理系统（Drug Screening Management System ,DSMS）以独特的系统核心技术和融合实体筛选与虚体筛选，提升药企及科研机构的研发竞争力，助力其走在新药研发的前列。