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2018年12月19日，美国食品和药物管理局 ( FDA ) 批准PARP抑制剂奥拉帕利 ( Olaparib 利普卓 / LYNPARZA 阿斯利康 ) 用于携带BRCA基因生殖系或体系有害或疑似有害变异、且对一线铂类化疗完全或部分缓解的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗。 PARP ( poly ADP-ribose polymerase ) 是一种DNA修复酶，它的全称是多聚ADP核糖多聚酶，其对DNA具有修补的作用。癌细胞由于基因突变导致DNA的修复能力下降，此时PARP可以对癌细胞的DNA进行修复，恢复正常的增殖生长。因此，相对于正常细胞而言，癌症细胞更加需要PARP。而PARP抑制剂就是专门阻断癌细胞DNA修复的一种全新机制的药物，通过阻断癌细胞进行DNA修复而起到杀死癌细胞的目的。在专业上，这种概念被称为合成致死，即：就是指两种基因/蛋白同时变化会导致细胞死亡。对于正常细胞来说，即便没有PARP，仍能通过其他蛋白进行DNA修复，所以PARP抑制剂对正常细胞无特别影响。 Lynparza ( olaparib，奥拉帕利 ) 是首个口服PARP抑制剂药物，也是第一个成功利用合成致死概念，获批的临床靶向药。奥拉帕利由阿斯利康开发，2014年12月19日，FDA加速批准Olaparib用于四线治疗晚期BRCA+卵巢癌，成为全球首个上市的PARP抑制剂。2018年8月23日，奥拉帕利正式在中国上市，被批准用于铂敏感复发性卵巢癌 ( 无论 BRCA是否突变 ) 的维持治疗。而这一次FDA的批准无疑为患者朋友带来更多的临床应用依据。相关文章发表在2018.10.21日的新英格兰杂志上。 在这之前，FDA曾批准奥拉帕利用于对铂类化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗；用于经过三线或更多线化疗、携带BRCA基因生殖系有害或疑似有害变异的晚期卵巢癌患者；用于曾接受新辅助/辅助/针对转移的化疗治疗、且携带BRCA基因生殖系有害或疑似有害变异、HER2阴性的转移性乳腺癌患者，HR阳性患者须接受过内分泌治疗或不适合内分泌治疗。CFDA批准PARP抑制剂奥拉帕利用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。 卵巢癌患者就诊时70-80%已经为晚期，通常会选择的初试治疗方案是肿瘤细胞减灭术联合化疗；一开始使用铂类化疗药物，配合手术效果很不错，可以达到部分缓解甚至完全缓解。即使很多病人一开始都能在化疗中获益，但因容易出现多次复发，病人需要承受的风险更多。卵巢癌的5年生存率一直不理想，只徘徊在38%左右。 为了能够降低复发率，在手术和化疗后，尝试加入新药来进行维持治疗。所谓维持治疗，是肿瘤病人获益之后进行的后续治疗。一般是指肿瘤已经得到控制或者是瘤体消失后，需要继续用药，以达到杀灭残留癌症细胞，达到降低癌症复发机率的目的。 所谓BRCA1和BRCA2都是一类肿瘤抑制基因，能参与到细胞同源重组修复 ( HRR ) 的过程中。但是，如果BRCA1和BRCA2这两个基因发生突变或者是发生了改变，将会导致无法合成蛋白或让蛋白无法发挥正常功能。对于携带有 BRCA 突变的卵巢癌患者，对 PARP 抑制剂敏感，细胞不能同时丢失 BRCA 蛋白和PARP蛋白的功能，否则将不能完成DNA修复。基于有些癌细胞已有BRCA 突变，这时如果再遇到PARP抑制剂，就会受到影响从而导致死亡。而正常细胞因有 BRCA 蛋白，就不会受到明显影响。 该批准基于SOLO-1 ( NCT01844986 ) 试验，是一项随机、双盲、用安慰剂对照的多中心试验，比较了奥拉帕利与安慰剂对携带BRCA突变 ( BRCAm ) 的晚期卵巢癌，输卵管癌或一线铂类化疗后的原发性腹膜癌的治疗效果。在接受随机分组的391名患者中，260名接受奥拉帕利治疗，131名接受安慰剂治疗。共有388名患者具有生殖系系BRCA1 / 2突变，2名患者具有体细胞BRCA1 / 2突变。该研究的主要终点是研究者根据实体瘤疗效评价标准 ( RECIST1.1 ) 得到的无进展生存期(PFS)。奥拉帕利组与安慰剂组的的PFS在统计学上有显著差异，目前奥拉帕利组还没有达到中位PFS，安慰剂组的PFS为13.8个月 (HR 0.30; 95% CI: 0.23-0.41; p<>中位随访41个月后，奥拉帕利治疗疾病进展或死亡的风险比安慰剂组低70％。 在SOLO-1中接受奥拉帕利治疗的患者中，最常见 ( ≥10％ ) 的不良反应是恶心，疲劳，腹痛，呕吐，贫血，腹泻，上呼吸道感染，流感，鼻咽炎，支气管炎，便秘，味觉障碍，食欲减退，头晕，中性粒细胞减少，消化不良，呼吸困难，尿路感染 ( UTI ) ，白细胞减少，血小板减少和口腔炎。 推荐的奥拉帕利剂量为300毫克 ( 两片150毫克片剂 ) ，每日口服两次，总日剂量为600毫克。 另外，FDA还批准了BRACAnalysis CDx 测试 ( Myriad Genetic Laboratories，Inc ) 用于鉴定具有生殖细胞BRCA突变 ( gBRCAm ) 的晚期上皮卵巢、输卵管或原发性腹膜癌的患者，以确定这些患者符合奥拉帕利的条件。BRACAnalysis CDx检测的有效性基于SOLO-1试验人群，通过BRACAnalysis CDx检验进行前瞻性或回顾性检测，确认有害或疑似有害gBRCAm状态。 除了奥拉帕利，后续还有其他PARP抑制剂被批准上市。Rucaparib 是被 FDA 批准上市的第 2 个 PARP 抑制剂，2016 年 12 月被 FDA 加速批准治疗BRCA 基因突变的经治晚期卵巢癌。该药物在乳腺癌领域的探索尚处于Ⅱ期临床研究阶段。Niraparib是 PARP 抑制剂中第 3 个被 FDA 批准上市的药物，目前的适应证为用于既往接受过铂类化疗后复发的卵巢癌。Niraparib 在乳腺癌中的探索才刚刚起步。另一种 PAPR 抑制剂 Talazoparib 虽然尚未在国内外上市，但是 2018 年 5 月 29 日 FDA 已接受了其新药申请，并授予优先审评资格，考虑用于治疗 BRCA 基因突变或缺失型、HER2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。FDA 的这一决定是基于 Ⅲ 期临床研究EMBRACA 的结果。在这里，我们真切期待有越来越多的乳腺癌患者能从PARP抑制剂这类新药中受益。
最后为大家列出销售奥拉帕利的药店名单： 参考文献： Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa1810858 责编：Amy
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