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血管麻痹综合征（Vasoplegic syndrome）是一种以持续性低血压状态、心排量增加，灌注压降低及外周血管阻力降低为特征的特殊病理生理状态。血管麻痹综合征常发生于接受体外循环下的心脏手术，持续时间长，死亡率高，往往会造成严重的后果。目前的研究显示，血管麻痹综合征的主要危险因素包括：术前应用肝素、ACEI类药物、β-受体阻滞剂，胺碘酮及鱼精蛋白，其他危险因素还包括术前的射血分数降低，欧洲加拿大心脏手术风险评分（EuroSCore）高，体外循环时间长及血液制品应用等。 目前对于血管麻痹综合征的机制研究主要包括：一氧化氮合酶功能失调致一氧化氮失调及血管平滑肌可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的激活。亚甲蓝（methylene blue，MTB）作为一氧化氮的抑制剂，能够改善血管的张力，有学者研究显示MTB应用于围术期血管麻痹综合征患者能够改善血管张力，并提高患者的平均动脉压。此外，MTB不仅能够抑制NO的合成，同时也能竞争性结合sGC，协同改善血管张力。来自美国杜克大学心脏麻醉与重症医学中心的McCartney等学者撰文介绍了MTB在治疗血管麻痹综合症中的价值和注意事项。该文发表在《Current Opinion Anaesthesiology》2018年2月刊。 图1.MTB改善血管张力的作用机制
MTB可以应用于围术期难治性低血压患者，特别是已经大量扩容并使用血管活性药物的患者中。在肝移植患者、副癌综合征以及烧伤病人中，研究显示MTB能够改善动脉血压，[95%CI 1.67-12.18; P=0.01]，但对死亡率的影响却无明显统计学差异（OR 0.65; 95%CI 0.21-2.08; P=0.5）。 1.MTB在不同患者中的应用 1.1MTB在心脏手术患者中的应用 体外循环后出现的血管麻痹综合征目前被认为是与全身炎症反应明显相关的。在体外循环中，血浆蛋白通过生物膜激活内外源性的凝血系统、补体系统及纤溶系统，进而激活血管内皮细胞释放NO及前列腺素等血管活性物质。此外由于主动脉的阻断，开放后会导致明显的缺血再灌注损伤，导致氧自由基损伤等。在心脏手术中，尤其以瓣膜相关手术、原位心脏移植及左心辅助装置植入术最为明显。血管麻痹综合征一旦持续超过24-36h可能导致严重并发症的发生。Evora等人率先报道了应用MTB改善体外循环后病人的血管麻痹综合征。而Levin等人的研究显示MTB能够改善术后MAP (63 versus 55mmHg, P<0.05) 并减少血管活性药物的使用量 (40 versus 73%, P<0.05)，降低患者术后血乳酸含量 (0.84 versus 1.30, P<0.01)。目前已有多项研究显示MTB能够不同程度改善体外循环病人MAP及术后的临床结局。但事实上应用MTB应提早使用，但也有研究显示MTB可能会引起肺动脉压力的升高，这可能与NO的合成减少相关，故应用MTB时应注意患者右心功能的评价。 1.2 MTB在肝移植手术患者中的应用 目前一项纳入36位患者的随机临床试验显示，MTB应用于原位肝移植再灌注前可以有效改善患者的平均动脉压，减少血管活性药物的使用，改善心指数并降低血乳酸水平。但目前也有回顾性的研究指出，预防性应用MTB并不能够改善再灌注开放后的低血压，不同研究之间存在不同的结果。目前，对于肝移植患者应用MTB仍存在一定的争议，但也有几个个案报道显示再灌注开放后出现低血压可以应用MTB进行解救。 1.3 MTB在严重过敏反应患者中的应用 严重过敏反应常常迅速发生并因严重的心肺功能障碍而导致严重的后果，其诊断往往不依赖于血压的降低或休克表现的发生。Evora等人的研究显示，包括组胺在内的过敏反应介质能够通过激活G蛋白进而导致内皮细胞内NOS的活化，导致大量的NO释放，引起血管舒张。MTB应用于严重过敏反应的病人中仅仅见于个案报道，并且目前尚无明显证据能够证明MTB确实有效能够改善严重过敏反应导致的血管麻痹。目前最大宗的报道囊括10个病例，表明MTB能够改善平均动脉压、外周血管阻力并最终改善患者的严重过敏状态。 1.4 MTB在脓毒症休克患者中的应用 目前已有文献报道MTB应用于脓毒症休克患者中。Brown等人报道了一例脓毒症休克患者连续输注MTB达44小时，能够对血流动力学产生积极的作用并且未发现毒副作用。Preiser等人在一项纳入14位患者的前瞻性观察研究中使用MTB，结果发现MTB尽管能够短暂的改善患者的动脉血压和外周循环阻力，但却没能提高患者的心输出量，并未改善氧供虚平衡，且不能改善患者最终的临床结局（14位患者最终有11位患者死亡）。尽管最新的荟萃分析指出，应用非肾上腺素类的血管升压药物能一定程度降低死亡率，但这种结果却非常不显著。尽管MTB应用在脓毒症休克患者中确实能够提高动脉压并减少血管活性药物的使用，但对于死亡率和临床结局的改善却微乎其微。 2. MTB的应用方法 2.1 MTB的使用剂量 通常情况下，MTB首次应用应在10-20分钟内予以1-2mg/kg的负荷剂量，后可连续输注，静脉应用的半衰期在5-6小时。目前文献显示，脓毒症休克病人负荷剂量为2mg/kg，之后可给予0.25mg/kg/h的连续输注剂量，持续应用6小时以上。单次应用1-3mg/kg能够改善血流动力学且无明显不良反应。而心脏手术中推荐的应用剂量是负荷剂量 2mg/kg，之后给予2mg/kg/h的连续输注。 2.2 MTB的应用时机 MTB的应用时机目前尚存在争论，目前的主流观点认为，早期给予MTB能够更好的改善血流动力学指标。此外，目前已有回顾性研究显示早期术中应用MTB相较于术后ICU使用能够减少肾衰竭发生率及围术期死亡率。目前认为，早期8小时内NOS的功能上调，此时应用能够明显改善NO的释放，而后8小时内NOS功能回调，MTB的应用效果并不明显。尽管第三个8小时NOS功能再次有所上调，但此时循环衰竭已非常显著。 3. MTB的不良影响 一项脓毒症休克病人的小型研究显示，MTB能够导致肺内的氧合指数下降，降低血内氧分压，因为MTB导致了肺内毛细血管受损。MTB也会导致肠系膜血管的收缩，以及明显的外周毛细血管的坏死。MTB中毒剂量（>7mg/kg）可能导致溶血、高铁血红蛋白血症，恶心呕吐及高血压的发生。严重的中毒反应（>20mg/kg）可能导致明显的溶血，高胆红素血症，进而导致死亡。值得注意的是，MTB作为高铁血红蛋白血症的治疗药物，在极大剂量的作用下，反而会导致血红蛋白无法携氧，导致严重的后果。 4. MTB应用的禁忌症 MTB是一种单胺氧化酶A的抑制剂，有报道称服用某些抗抑郁药的患者给予MTB后会导致严重的血清素综合征，表现为精神状态的改变，神经肌肉兴奋性的改变及自主神经系统的不稳定，严重的可危及生命。FDA于2011年发出警告，禁止MTB与5-HT能药物一同使用，并推荐MTB应用至少应在5-HT能药物停药2周后并在结束输注后24小后才能再次使用5-HT能药物。另外，MTB还抑制细胞色素P450，影响肝脏的代谢。MTB通过肝脏、肾脏代谢，与其他药物代谢之间存在许多相关影响，在肝肾功能不全患者应用尤其应注意。NO的增加可能会导致胎盘及胎儿的缺氧，故怀孕患者禁用MTB。
MTB作为能够改善血管张力的药物，目前被推荐应用于危重心脏手术的血管麻痹综合征患者，并且推荐在难治性休克前期尽早使用。尽管目前有许多文献报道MTB能够改善包括严重过敏反应及肝移植患者的难治性低血压，但目前仍缺乏明确的RCT实验结果，希望在未来的研究中能够着眼于MTB应用在不同患者的难治性低血压中。 表1：与亚甲蓝相互作用导致血清素综合征的药物 表2：亚甲蓝可能导致蓄积的药物 上海交通大学医学院附属瑞金医院 麻醉科 周博文 编译 |
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