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整理：肿瘤资讯 来源：肿瘤资讯 作为常见的消化道系统肿瘤，我国结直肠癌的发病率和死亡率整体呈上升趋势。对于早期结直肠癌患者，及时的诊断和治疗可使患者的治愈率达到90％以上，但对于晚期或转移性结直肠癌，不积极治疗则会导致较差的预后。呋喹替尼是首个在中国自主研发用于治疗常见高发肿瘤适应症的药物，目前在中国已获批用于治疗转移性结直肠癌。 我国结直肠癌患者的现状 国家癌症中心2018年公布的数据显示，我国结直肠癌发病率在全部恶性肿瘤中位居第三，死亡率位居第五。在北京、上海、广州等大城市，结直肠癌的发病率已经跃居所有癌症中的第二位。在所有结直肠癌患者中，约有50％会发展为晚期结直肠癌（mCRC）。转移性结直肠癌的标准治疗为化疗联合靶向药物治疗。二线治疗失败的晚期结直肠癌患者常常面临着“无药可用”的窘境，治疗的选择有限。这些患者中60％~70％的患者体质较好，生存意愿较为强烈，新型的口服靶向药物可以为晚期结直肠癌患者提供新的选择。 《结直肠癌肺转移多学科综合治疗专家共识（2018版）》公布，FRESCO研究进一步规范结直肠癌患者的治疗 共识指出，由于肺转移数量、位置、大小、原发灶、肺外转移以及基因分型等多种因素均会影响预后和治疗策略，因此需要在MDT小组的指导下进行综合治疗。MDT小组应该结合患者的临床特点和医疗资源的可及性，确定治疗目的，从而制定合理有序的综合治疗策略；共识建议在治疗过程中时刻关注肿瘤的生物学行为，对治疗的反应以及肺外转移病灶的情况，及时调整治疗预期和方案。针对同时性肺转移，共识指出不仅需要考虑转移灶的治疗，也需要兼顾原发灶的处理。在治疗的初始阶段，由MDT小组判断各转移灶和原发灶是否可根治性切除，通常先给予全身系统药物治疗了解治疗反应及肿瘤生物学行为，再综合决定是否对技术上可达到无肿瘤状态（NED）的患者进行所有病灶的根治性治疗；对于无法达到NED的患者，在全身疾病控制良好时，推荐在MDT小组的指导下决定是否行局部病灶的处理。由于非初发性肺转移患者先前已接受过药物治疗，且药物疗效相对较低，共识推荐由MDT小组对患者的体力状态、既往治疗疗效和不良反应、停药间隔以及肿瘤的生物学行为进行综合评估后，参考异时性肺转移的推荐流程制定最终策略。 对于单纯性可切除性肺转移患者，手术的切除原则为肺转移病灶的切除首选亚肺叶切除，仅在少数不得已的情况下行肺叶切除；对于肺转移病灶能够切除但不适合或拒绝手术的患者，可以考虑非手术局部治疗，主要包括SBRT和消融术。共识指出，不可切除性肺转移患者应行姑息治疗，包括全身系统治疗和姑息性局部治疗。在一、二线治疗失败后，呋喹替尼不失为一种很好的选择。共识特别指出，在评价呋喹替尼的疗效时，评价标准除肺转移病灶的大小外，还应参考肿瘤密度的变化。此外，由于部分肺转移患者可能长期生存，在经过多线或较长时间治疗后，应注意转移灶基因状态是否改变，进而影响系统治疗效果。对于有条件的患者，可考虑在疾病进展时对肺内病灶再次活检或使用液体活检技术充分了解肿瘤的基因改变情况。 这一版本指南的制定以FRESCO研究结果为依据，再次证实了呋喹替尼对晚期结直肠癌患者的有效性与安全性。在2017年ASCO会议上，来自中国人民解放军第八一医院的秦叔逵教授和来自上海同济大学附属东方医院的李进教授牵头的结直肠癌FRESCO研究结果公布。这是一项在中国患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床研究，其Ⅲ期研究结果显示，呋喹替尼应用于mCRC治疗显著延长OS，高达9.3个月，相比于安慰剂组显著延长2.73个月，死亡风险降低35％（HR=0.65，P＜0.001）。尤其是无进展生存期可以达到3.71个月，使患者受益良多。此外，FRESCO研究中试验组的ORR和DCR也显著高于对照组。 图1. 相比于安慰剂组，呋喹替尼可显著延长患者的OS 图2. 呋喹替尼组患者的PFS可达到3.71个月 抗肿瘤药物的安全性问题也不容忽视。在评价药物安全性时，常常从以下几方面进行评估：（1）毒副反应的预期性；（2）毒副反应的可控性；（3）毒副反应是否可处理；（4）毒副反应的可逆性。FRESCO研究中采取了“连续给药3周、停药1周”的用药方案。在整个研究过程中，主要的副作用包括高血压、蛋白尿和手足皮肤反应，不良事件和严重不良事件的发生率均较低。由于呋喹替尼的半衰期较短，绝大部分不良反应均在短暂停药或降低剂量后得到控制。 在2018 ASCO大会上，呋喹替尼治疗晚期结直肠癌III期FRESCO研究的亚组研究被选入壁报。该亚组研究旨在探究不同的一二线治疗对呋喹替尼疗效的影响。研究者对既往接受过靶向治疗和未接受靶向治疗的患者分别进行亚组分析。该亚组研究共纳入278名患者，其中111名患者在一二线治疗时接受过靶向药物治疗（抗VEGF单抗: 84人；抗EGFR单抗: 40人；两者均使用过: 13人）。亚组结果显示，对于既往接受过靶向治疗的患者亚组，呋喹替尼组相比安慰剂组延长了患者的总生存（7.69个月 VS. 5.98个月；HR= 0.63；p=0.023）和无进展生存期（3.65个月 VS. 1.84个月；HR=0.24；p<0.001）。在既往未接受过靶向治疗的患者亚组中，呋喹替尼组相比安慰剂组显著延长了患者的总生存期（10.35个月 vs.="" 6.93个月；hr="0.63；p=0.01）和无进展生存期（3.81个月" vs.="" 1.84个月；hr=""><> 总之，FRESCO研究证实，呋喹替尼用于晚期结直肠癌的三线治疗可以有效降低患者的死亡风险，并展示了良好的耐受性和安全性。 呋喹替尼上市，为我国的结直肠癌患者带来新的希望 2018年9月4日，国家药品监督管理局批准爱优特®（呋喹替尼胶囊）上市，用于治疗转移性结直肠癌。呋喹替尼胶囊作为一种新型的高选择性小分子VEGFR-TKI，是首个完全在我国自主研发用于常见的高发肿瘤适应症的药物，与其他VEGFR-TKI相比选择性更高，毒性更低。FRESCO研究的结果不仅对我国的结直肠癌患者意义重大，对于其他地区的结直肠癌患者也有一定的启示。这一研究是目前晚期结直肠癌患者总生存延长最长的研究。 呋喹替尼是由和记黄埔医药自主研制，与礼来共同开发的新型、口服、高选择性血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其在结直肠癌中已获成功。呋喹替尼能否应用于其他的瘤种以及未来能否和免疫治疗联合还有待进一步探究。未来筛选出能从呋喹替尼中获益最多的患者人群也是需要解决的问题之一。 |
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