一种用于小儿感冒的药物组合物及其制备方法

专利名称：一种用于小儿感冒的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于小儿感冒的药物组合物及其糖浆剂、口服溶液、滴剂的制备方法。
背景技术：
感冒四季常见，尤以冬春季为多，婴幼儿童免疫功能低下，发病更为多见。发病可 急可缓，大多先有上呼吸道感染症状，初表现干咳，继之逐渐加重，伴呼吸道分泌物加多，如 继发细菌感染，数日后痰液由粘液状转为脓状。婴幼儿不易咳出痰液，常留于喉间发出漉 漉声或痰液咽入消化道。其他症状尚有鼻塞、流涕以及打喷嚏、发热、乏力、食欲不振及呕 吐等。咳嗽、咯痰如长期不愈，会进一步发展为肺气肿、支气管扩张等，因此在病因治疗的 同时，必须及时合理地使用镇咳药、祛痰药以及缓解感冒鼻塞、流涕以及打喷嚏等症状的药 物。目前上市的药物中，有些不适合用于婴幼儿童，有些虽能用于儿童，但疗效不确 切，或产品的剂型和口味差不能为儿童所接受，儿童服药的顺应性差。右美沙芬为吗啡类左吗喃甲基醚的右旋异构体，通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥中 枢性镇咳作用。其镇咳强度与可待因相等或略强。无镇痛作用，长期应用未见耐受性和成瘾 性。治疗剂量不抑制呼吸。氯化铵为祛痰药，口服后刺激胃粘膜的迷走神经末稍，能反射性 地增加呼吸道黏膜腺体的分泌，从而使痰液易于排出，有利于粘痰的清除。从镇咳与祛痰的 生理反应分析，在镇咳的同时会抑制痰液的排出，而祛痰的同时会引起咳嗽，因此现有的制 剂配方虽然包含镇咳和祛痰成分，但多数未解决二者作用的相互拮抗，因此疗效不够确切。香港乐信药业有限公司的健儿婴童咳水，配方为氢溴酸右美沙芬+马来酸氯苯 那敏+氯化铵，2003年曾经进口到国内市场，品名为复方沙芬那敏糖浆，但因为其未通过先 进工艺解决上述分析的镇咳与祛痰的相互拮抗，疗效并不理想，同时因右美沙芬水溶性不 好且味苦发麻，口感不好，2008年1月其注册证到期之后未能成功再注册，故目前国内市场 上无右美沙芬+氯苯那敏+氯化铵的配伍制剂用药；也无右美沙芬+氯苯那敏+氯化铵的 小儿用药配方的文献报道。

发明内容
本发明的目的在于通过先进的倍他环糊精包合工艺，提供一种安全有效、方便儿 童服用的、专用于消除或缓解因小儿感冒、上呼吸道感染所引起的咳嗽、多痰、咽痛、鼻塞、 流涕、打喷嚏等症状的药物组合物及其糖浆剂、口服溶液、滴剂的制备方法。本发明提出了一种适用于婴幼儿童的药物配方的制备方法，其剂型为糖浆剂、口 服液或者滴剂；其药物配方为氢溴酸右美沙芬+马来酸氯苯那敏+氯化铵+辅料；制备工 艺氢溴酸右美沙芬先用倍他环糊精包合后再配成制剂，包合物不但改善了右美沙芬的口 感和水溶性，更重要的是包合后能使其达到缓释效果，这样服药后氯化铵在1小时内迅速 释放，有效发挥祛痰作用，而右美沙芬包合物则在2-6小时持续发挥镇咳作用，不但有效解决了二者作用的相互拮抗的问题，同时由于氯化铵迅速起效，排除了咳嗽的刺激因素之一 痰液，因而从另外的角度对右美沙芬的镇咳效果起到了协同作用，加上马来酸氯苯那敏能 确切的缓解感冒鼻塞、流涕以及打喷嚏等症状，因此本发明的药物组合物配方合理，制剂疗 效确切，剂型和口味为儿童所接受，儿童服药的顺应性好。本发明的药物配方的制备方法，核心内容是镇咳成分氢溴酸右美沙芬用倍他环糊 精包合后再配制成制剂。倍他环糊精(β-环糊精，β-CYD)为7个葡萄糖分子以1，4_糖苷 键连接而成的筒状结构，两端和外部为亲水性，而筒的内部为疏水性，可将一些大小和形状 合适的药物分子包合于筒状结构中，形成超微囊状包合物，相当于分子胶囊。由于药物分子 与环糊精上的羟基相互作用以及药物在包合物中的结晶度减少，而使药物的溶解度增加， 因此可以改善药物的水溶性，掩盖不良臭味，另外更重要的是药物被环糊精的包合后，具有 缓释作用，通过配比和包合工艺的调整，使药物释放达到预期效果。本发明的药物配方中除有效成份氢溴酸右美沙芬、氯苯那敏、氯化铵的药物组合 物以及包合载体倍他环糊精外，还包括调味剂、防腐剂和水，本发明所述的调味剂包括枸 橼酸、枸橼酸钠、蔗糖(或甘油、山梨醇、木糖醇、糖精钠、甜菊糖、阿司帕坦)、水果味香精 (如桔子香精、杏仁香精、苹果香精、菠萝香精、柠檬香精、草莓香精、薄荷香精等)；所述的 防腐剂包括苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾。本发明所述各组分所占的比例分别为氢溴酸右美沙芬0. 03 0. 3%、倍他环糊 精0. 3 3. 0 %、马来酸氯苯那敏0. 01 0. 2 %、氯化铵0. 1 3. 0 %、枸橼酸0. 02 0. 4 %、 枸橼酸钠0.3 5%、蔗糖(或甘油、山梨醇、木糖醇)10 75%、水果味香精0.01 0.2%、 防腐剂0. 05 0. 5%。或者各组分所占的比例分别为氢溴酸右美沙芬0.03 0.3%、倍他环糊精 0. 3 3. 0 %、马来酸氯苯那敏0. 01 0. 2 %、氯化铵0. 1 3. 0 %、枸橼酸0. 02 0. 4 %、枸 橼酸钠0. 3 5%、糖精钠(或者甜菊糖、阿司帕坦)0. 0005 0. 01%、水果味香精0. 01 0. 2%、防腐剂 0. 05 0.5%。本发明的药物组合可以制成小儿易于接受的糖浆剂、口服溶液、滴剂。本发明的特点、功能1、本发明的药物组合物，通过用倍他环糊精包合右美沙芬，改善了右美沙芬的口 感和水溶性，并使其能达到缓释效果，这样服药后氯化铵在1小时内迅速释放，有效发挥祛 痰作用，而右美沙芬包合物则在2-6小时持续发挥镇咳作用，有效解决了二者作用的相互 拮抗的问题。加上马来酸氯苯那敏能确切的缓解感冒鼻塞、流涕以及打喷嚏等症状，因此配 方科学合理，安全有效。2、制作工艺简单、易于生产操作，生产稳定性好，产品质量可靠。3、口味香甜，儿童愿意服用，顺应性好，剂型为儿童所接受，可根据儿童年龄，准确 量取所服用剂量，服用后无需崩解，人体直接吸收，起效快，能安全迅速地消除或缓解婴幼 儿童因上呼吸道感染和过敏性反应引起的咳嗽、痰多而粘稠、咽痛、鼻塞、流涕以及打喷嚏等感冒症状。本发明的另一目的在于提供了该药物组合物的糖浆剂、口服溶液、滴剂的制备方法。糖浆剂制备方法先将氢溴酸右美沙芬制成倍他环糊精包合物，将蔗糖配成单糖4浆，再将氯苯那敏、氯化铵、枸橼酸、枸橼酸钠、防腐剂用新煮沸的水溶解，加入单糖浆、包合 物和香精，加水配制到全量，过滤，灌装，即为糖浆剂。口服溶液的制备方法先将氢溴酸右美沙芬制成倍他环糊精包合物，然后将氯苯 那敏、氯化铵、枸橼酸、枸橼酸钠、蔗糖(或甘油、山梨醇、木糖醇、糖精钠、甜菊糖、阿司帕 坦)、防腐剂用新煮沸的水溶解，加入包合物、香精，加水配制到全量，过滤，灌装，即为口服 溶液。滴剂的制备方法配制上述糖浆剂或者口服溶液时，将加水量适当减少，从而使得 配制的药液中药物浓度相对较大，灌装到容器中，包装中配以带刻度的婴幼儿用滴管，即为 滴剂。本发明制作工艺简单、易于生产操作，生产稳定性好，产品质量可靠。味苦，微臭， 微溶于水的右美沙芬被倍他环糊精包合后，变为无味无臭，在水中分散均勻，澄明的水溶 液，同时释药变缓，采用人工胃液，对包合后的右美沙芬进行释放度试验，结果见表1，表明 右美沙芬在2-6小时持续释放，避免了与迅速释放的氯化铵的作用拮抗。表1包合后制剂中右美沙芬的释药数据间(h) 释药率( Γ^^0.511.5234.56 ‘实施例112.330.652.570.895.798.298.7实施例212.830.253. 174. 595. 598. 698. 2实施例311.328.450.166.896.298. 199. 3实施例412.327.249. 274. 197. 698.999. 7
本发明经动物药效学试验研究，具有良好的镇咳、祛痰、抗炎和抗过敏效果。镇咳药效学试验对浓氨水引起小鼠咳嗽的镇咳作用18 22g SPF级昆明种小鼠随机分为4组， 每组10只，受试组灌胃给予本发明药物组合物实施例1和实施例4，阳性对照组给予艾畅 滴剂(伪麻美沙芬滴剂，成份每0. 8ml含盐酸伪麻黄碱7. 5mg、氢溴酸右美沙芬2. 5mg)，受 试组和对照组剂量以右美沙芬计基本一致，空白对照组给予蒸馏水，各组经口灌胃，每日一 次，连续给予3天，于末次给药30分钟后，将小鼠置密闭玻璃箱内，定量喷入浓氨水气雾诱 咳，记录小鼠咳嗽潜伏期和3分钟内咳嗽次数。试验数据见下表2。结果受试组和阳性对 照组平均咳嗽潜伏期均延长40秒以上，平均咳嗽次数明显减少，表明本品具有明显镇咳作 用。表2对浓氨水引起小鼠咳嗽的镇咳作用结果
权利要求
1.一种用于小儿感冒的药物组合物，包括有效成份氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、 氯化铵，其特征在于氢溴酸右美沙芬先用分子包合技术包合后再配成制剂，除此之外，配方 中还包括调味剂、防腐剂和水，该药物组合可以制成小儿易于接受的糖浆剂、口服溶液、滴 剂。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于氢溴酸右美沙芬采用分子包合技术 进行包合以改善其口感、水溶性并达到缓释效果，然后再配制成小儿易于接受的糖浆剂、口 服溶液、滴剂。所用的包合载体为倍他环糊精。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述调味剂包括枸橼酸、枸橼酸 钠、蔗糖(或甘油、山梨醇、木糖醇、糖精钠、甜菊糖、阿司帕坦)、水果味香精(如桔子香精、 杏仁香精、苹果香精、菠萝香精、柠檬香精、草莓香精、薄荷香精等)。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的防腐剂包括苯甲酸、苯甲酸 钠、山梨酸、山梨酸钾。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述各组分所占的比例分别为氢 溴酸右美沙芬0. 03 0. 3 %、倍他环糊精0. 3 3. 0%、马来酸氯苯那敏0. 01 0. 2%、氯 化铵0. 1 3. 0%、枸橼酸0. 02 0. 4%、枸橼酸钠0. 3 5%、蔗糖(或甘油、山梨醇、木糖 醇)10 75%、水果味香精0. 01 0. 2%、防腐剂0. 05 0. 5%。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述各组分所占的比例分别为氢 溴酸右美沙芬0. 03 0. 3 %、倍他环糊精0. 3 3. 0%、马来酸氯苯那敏0. 01 0. 2%、氯 化铵0. 1 3. 0%、枸橼酸0. 02 0. 4%、枸橼酸钠0. 3 5%、糖精钠(或者甜菊糖、阿司 帕坦)0. 0005 0. 01 %、水果味香精0. 01 0. 2%、防腐剂0. 05 0. 5%。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合可以制成小儿易于接受 的糖浆剂、口服溶液、滴剂。
7.—种如权利要求6所述的糖浆剂制备方法，其特征在于先将氢溴酸右美沙芬制成倍 他环糊精包合物，将蔗糖配成单糖浆，再将氯苯那敏、氯化铵、枸橼酸、枸橼酸钠、防腐剂用 新煮沸的水溶解，加入单糖浆、包合物和香精，加水配制到全量，过滤，灌装，包装盒内配带 刻度的量杯。
8.—种如权利要求6所述的口服溶液的制备方法，其特征在于先将氢溴酸右美沙芬制 成倍他环糊精包合物，然后将氯苯那敏、氯化铵、枸橼酸、枸橼酸钠、蔗糖(或甘油、山梨醇、 木糖醇、糖精钠、甜菊糖、阿司帕坦)、防腐剂用新煮沸的水溶解，加入包合物、香精，加水配 制到全量，过滤，灌装，包装盒内配带刻度的量杯。
9.一种如6所述的滴剂的制备方法，其特征在于配制权利要求7和8所述糖浆剂或 者口服溶液时，将加水量适当减少，从而使得配制的药液中药物浓度相对较大，灌装到容器 中，包装中配以带刻度的婴幼儿专用滴管。
全文摘要
一种用于小儿感冒的药物组合及其制备方法，包括如下组分及配比制成的药剂氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、氯化铵、调味剂、防腐剂和水，其中氢溴酸右美沙芬先用倍他环糊精包合后再配成制剂，包合物改善了右美沙芬的口感和水溶性，并达到缓释效果，使得服药后右美沙芬在2-6小时持续发挥镇咳作用，氯化铵则在1小时内迅速释放发挥祛痰作用，从而有效解决了二者作用的相互拮抗的问题，该药物组合可以制成小儿易于接受的糖浆剂、口服溶液、滴剂。本发明制作工艺简单、易于生产操作，生产稳定性好，产品质量可靠，口味香甜，儿童愿意服用，顺应性好，可根据儿童年龄，准确量取所服用剂量，服用后能安全迅速地消除或缓解婴幼儿童因上呼吸道感染和过敏性反应引起的咳嗽、痰多而粘稠、咽痛、鼻塞、流涕以及打喷嚏等感冒症状。
文档编号A61P31/00GK102038704SQ200910180940
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月22日 优先权日2009年10月22日
发明者李耀湘, 陈林鑫, 陈玉忠 申请人:北京颐悦医药科技有限公司