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关键词/基因组医学 文/王威 2020年，“精准医学”国家重点专项将取得阶段性成果，高通量基因测序产业化历经第一个十年。有哪些热点和趋势值得关注？特此，基因慧特设《瞭望2020》邀请了同行展望分析（详情）。本篇为华大智造副总裁王威博士对基因组医学热点和趋势的分享。更多行业分析欢迎有你参与，来稿请寄info@genonet.cn。 王威博士 华大智造副总裁，医学遗传学研究员，医学学士，遗传学博士，先后参与、负责完成“国际人类基因组单体型图计划中国卷”项目 (简称 HapMap 计划) 北京区域的基因分型任务、第一个中国人基因组图谱的绘制工作 (简称“炎黄一号”) 等多个重大科研项目。主要从事基因组医学新技术开发、推广与应用。 更多干货内容可以点击文末“阅读原文”进入王威博士的博客 文章内容较长，目录如下，欢迎留言提问和讨论： 一、基因组医学的热点领域进展 1. 生育健康领域—NIPT与罕见病 2. 肿瘤防控—肿瘤基因组学、药物基因组 3. 微生物与疾病和健康—病原基因组、宏基因组 二、基因组医学的趋势和挑战 1. “基因+”与“+基因”：不同组学的融合与贯穿，连接基因型与表现型 2. 针对个体的临床试验 3. 科研与临床相互促进，工具及其临床准入 从生物学中心法则来看，基因组学是生命科学的基础，也是生命科学最活跃、进展最快的领域。自1990年人类基因组计划（HGP）正式启动以来，经过将近30年的发展，基因组学成就斐然：我们第一次解析了人类自身的基因组序列信息、测序成本则下降幅度超过了6个数量级、被测序的人类基因组数量已超过千万、我们对人类基因组功能有了更深的了解、在解码人类疾病的基因组学基础方面有了重大进展、更多基因组医学案例正在不断显现。 基因组医学（genomic medicine）是一门正在兴起的医学学科，其内容包括将个体的基因组信息用于其临床诊疗（如诊断、治疗决策）以及相关应用对个体健康结局、医疗健康政策的意义1。基因组医学与精准医学、个体化医学、4P医学这几个概念有相通之处，亦有些许差别，前者强调的是将基因组学信息用于医学实践，后三者则突出了目标与策略，涵义也更广泛一些。 基因组医学已经在产前诊断、罕见病与诊断未明疾病的诊疗、肿瘤防控，以及感染性疾病防控这几个方向的医学实践上，取得了不少进展，对医学产生了深刻的影响。新年伊始，笔者尝试用有限的认知与视角，对几个热点领域的进展、以及若干趋势与挑战，进行简要回顾与分享。 1 生育健康领域—NIPT与罕见病 相对于多基因遗传病（也称复杂疾病），染色体病和单基因遗传病无论在遗传机制研究和医学转化上，步伐都快一步。由于这两种遗传病常常在生命早期表现出来，所以促进了生育健康领域特别是出生缺陷防控方面的基因组学研究与临床应用转化。 基于孕妇外周血游离胎儿DNA的无创性产前遗传检测（NIPT），已经作为一项产前筛查技术成功应用于临床。NIPT可以说是基因组医学最为成功的应用案例。相比原有的介入性产前检测给孕妇与胎儿带来的风险，产前诊断领域如今可以为孕妇提供NIPT这种更安全的选择。 目前，全球已有过千万名孕妇接受了这一检测，我国贡献超过半数。一些国家和地区已将这项检测纳入医疗保险。在我国，深圳市于2013年率先将该项目纳入生育保险，随后于2017年将其作为孕妇常规筛查项目写入《深圳市母婴保健手册》。 如果NIPT采用的是全基因组测序（WGS）的技术策略，则这项检测不仅能够检测出胎儿染色体非整倍体，还可以发现其他染色体异常如微缺失综合征等，加速了母胎领域基因组科研探索。例如，将基因组学发现与临床信息（如胎儿影像学数据）相结合，研究胎儿结构发育异常的遗传学机制、开发新的诊断标志物等。 一个NIPT检测（基于WGS）其实就是一个低深度的全基因组测序，可以得到的基因组变异信息不仅仅包括染色体非整倍体、微缺失等，如将基因信息与临床信息结合起来，可以探索的范围更加广泛。例如，将14余万例NIPT数据汇总分析，不仅揭示了中国人群精细的遗传结构，还找到了6个具有南北方遗传差异的基因，并获得了中国人外周血病毒序列的分布特征2。 罕见病是近年来基因组医学的一个热点。大部分罕见病属于孟德尔遗传病，也称单基因病，既由单个基因变异所导致。据估算目前约有6000～8000种罕见病，受累人数约占人口的6～8%，其中3600种可以进行遗传诊断（2010年时是2200种）3，4。新一代高通量测序技术拓展了罕见病的研究手段，加快了致病基因的发现速度（平均每年新发现疾病260～280种），提高了疾病诊断率（诊断率从10% 提高到30-50%）3，4。 在此形势下，国际上一些机构与学术组织陆续启动了罕见病相关的研究计划，以汇集科研、临床、药企、患者组织等力量在短时间内攻克这一医学难题。罕见病也是一些大型基因组项目（如英国10万基因组计划）的工作重点。 2011年成立的国际罕见病研究协作组（IRDiRC）是这一领域最有影响力的组织之一，其进展在一定程度上反映了整个罕见病领域的情况。该组织成立之初设有两个目标：到2020年，研发200种罕见病新疗法；能够诊断大部分罕见病。目标一在2017年初已提前实现，目标二也已接近完成。鉴于此，该组织于2017年设置了新目标，其愿景是使所有罕见病患者在接受医疗救助的一年内，能够得到准确的诊断与护理治疗，未能诊断的患者将进入全球性的诊断与研究协作通道，以加速进展；此外，还要开发1000个罕见病新疗法4。 在诊断未明疾病方面，解码发育异常疾病的DDD研究计划是比较有影响力的项目。该项目由英国国家健康系统（NHS）与全球三大测序中心之一的桑格中心合作发起，面向全英国，旨在将基因组技术用于发现儿童发育异常疾病的遗传学病因，并用于诊断，从而提升这类疾病的临床诊疗水平。2016年的资料显示，该计划已经诊断了几千例患儿，鉴定出30多个新的遗传异常，将患者诊断率提升到～40%5，这是一个前所未有的水平。 目前该计划招募的12,000名发育异常的儿童，绝大多数已获得检测结果，对其中诊断未明疾病的有关研究工作将持续到2021年。 对于科学上已经明确的致病性基因组变异的检测，高通量测序技术已经开始应用于出生缺陷三级预防的各个阶段。我们单位称之为“五前”，包括婚前、孕前、辅助生殖中的植入前、产前、新生儿与学龄前阶段（指代儿童期）。 其中，关注较多、争议也较多的当属新生儿基因组测序。目前DNA检测尚不是新生儿筛查的常规手段，但我们也看到基于NGS的基因组测序已经成功用于重症新生儿疾病诊断6。目前我国学者也开始了这方面的探索性7，相信其数据将为临床决策提供依据。前几日，美国的新生儿基因组测序临床试验项目BabySeq发表了在159名新生儿中的研究数据，基因组测序可以实现多种遗传病同时检测，还可以发现目前筛查手段无法检出的疾病8。 对于儿童遗传病，近年来全基因组测序（WGS）和全外显子组测序（WES）已经开始广泛应用于疑似遗传性疾病。2018年美国的一项荟萃分析包含了2万余名儿童。研究显示，对于疑似遗传病，WGS与WES的诊断率均显著高于染色体微阵列（美国用于某些遗传病患儿的一线诊断方法）。该文通讯作者是一位著名儿科专家，其认为与染色体微阵列相比，基因组测序更应该作为儿童遗传疾病的一线诊断工具9。由于大部分罕见病都影响儿童，国外有学者提出了儿科基因组学（Paediatricgenomics）这一概念。这一新领域主要探索如何将NGS特别是WGS与WES纳入科研与临床工作10。 对单基因遗传病的研究，可以为新疗法开发提供思路。比如，如果不同疾病之间存在共有的生物学通路，那么一种药物则能够同时针对多种疾病进行诊疗，一石多鸟。同时，基因治疗和基因编辑技术也取得了长足进步，有望在单基因病治疗中发挥重要作用（前提是符合科学原理与伦理学准则）。2017年，FDA批准了用以治疗RPE65基因缺陷遗传眼病的基因治疗产品Luxturna。这是美国首次批准针对特定基因缺陷的基因治疗。尽管目前价格昂贵，但总算有了个开始。针对遗传机制清楚、致病基因明确、严重影响健康，同时具备防治方法的遗传病，比如重症地中海贫血等，通过多个阶段、多种基因技术的综合运用，将有望实现疾病的全面防治。 很多复杂疾病都有单基因缺陷所致的疾病类型。例如，绝大多数糖尿病是由于多个基因共同作用，以及生活方式和环境共同影响导致发病。但有一小部分糖尿病是由于单基因突变导致，称为单基因糖尿病，约占所有类型糖尿病的1%-5%。这类复杂疾病中的单基因型疾病，很多已纳入罕见病计划，可作为复杂疾病个体化诊疗的切入点。对于绝大多数的复杂疾病，因涉及多基因以及与环境的共同作用，是目前基因组医学的最大挑战，明确遗传机制尚需时日。现有单基因病的研究，可以揭示不同不同基因、不同变异与疾病表型的关系，为复杂疾病研究奠定重要基础。 2 肿瘤防控—肿瘤基因组学、药物基因组 人类基因组计划（HGP）是人类肿瘤研究的转折点，而NGS为代表的基因组序列测定与分析技术则为肿瘤防控提供了强有力的工具。 现已明确肿瘤是一组基因组病。肿瘤发生与控制细胞功能特别是生长与分裂有关基因，包括癌基因、抑癌基因、DNA错配修复基因的改变有关。这些改变可以遗传，但大部分是一生中随机发生，由细胞分裂错误或由引起DNA损伤的致癌剂所引发。肿瘤发生是多步骤的过程，恶性肿瘤的发生需要突变的积累。不同肿瘤患者都有其独特的遗传变异特征。 肿瘤DNA测序可作为一种遗传检测，也称遗传谱分析（genetic profiling），用来鉴定个体独特的DNA改变，以帮助我们发现潜在的诊断标志物与治疗靶标。当前关注的比较多的是DNA标志物，其他标志物如DNA甲基化、基因表达以及microRNA也十分重要。 肿瘤DNA测序可以发现个体是否携带了遗传性改变，从而增加患病风险，如遗传性肿瘤综合征等，帮助我们及早认知这种风险并给予适当关注。基因组信息还可以指导我们将患者分成不同的群体，然后针对不同患者群体选择最适合他们的治疗方案。例如，肿瘤的靶向药物只有在肿瘤细胞驱动基因存在某些特定改变时才能发挥药效。对肿瘤DNA标本进行测序，能够知道是否存在这些突变，从而指导个性化的用药。 目前，肿瘤DNA测序使用较多的是针对目标基因的组合测序（基因panel）。大部分肿瘤相关DNA改变发生在基因区域，但非基因区域的变异也有可能驱动肿瘤发生发展，因此基因组范围的测序具有无可替代的价值。 肿瘤DNA测序在临床监管上也有所突破。2017年，美国FDA批准了两项肿瘤大panel检测，用于鉴定肿瘤的遗传变异。其中，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的MSK-IMPACT，可检测实体瘤相关的468个基因的体细胞突变与微卫星不稳定，是一项体外诊断检测。 FoundationMedicine（2018年被罗氏收购）的FoundationOne CDx，覆盖324个基因的遗传突变以及两类基因组特征，能够高效检测肿瘤基因的SNV、Indel、MSI以及TMB等，用于泛肿瘤、多种靶药的药物伴随性诊断（有别于以往只针对特定药物的伴随诊断）。 同时，美国FDA 近期正在准备扩展药物伴随诊断产品的标签信息11。新的标签将针对该伴随诊断所适用的一类药物，而不仅是某种单一药物，从而更好的帮助临床用药决策。新举措还将允许体外诊断检测机构提交已发表的文献数据，作为检测产品临床有效性的证据。这些新动向有助于推进NGS检测产品的进一步发展。 顺便提一下，药物基因组其实是基因组医学的另一个重要方向与热点领域。目前FDA已经批复了超过100种药物，其使用需要依据药物基因组信息。这些药物涉及不同疾病，除了抗肿瘤药物外，还包括止痛剂、抗病毒药、心血管药物等。篇幅有限，不再单独叙述。 回到肿瘤治疗中，尽管基因组信息指导的肿瘤个体化诊疗得到了广泛关注，但总体效果尚不尽如人意。这是因为每个人对药物的反应性是不同的，需要个体化诊疗。此外，肿瘤细胞存在异质性，从活检标本获得的一小部分肿瘤细胞，并不能准确反映出病灶全貌，药物可能仅对部分肿瘤细胞有效而导致复发。此时单细胞基因组测序技术将有用武之地。此外，遗传改变随时间发生动态变化，需要多次检测。 通过外周血循环肿瘤DNA测序（ctDNA）进行肿瘤的“液体活检”，使得标本采集更加安全便捷，一出现便引发研究热潮。目前已经有不少研究显示ctDNA在病情监测、预测治疗反应性中具有重要价值，在某些类型的晚期癌症中也有较好的临床效果与实用性。不过，ctDNA临床应用还有其他一些问题尚未解决，例如存在ctDNA和肿瘤组织标本数据结果不一致的情况，因此液体活检结果还需要与肿瘤组织基因数据进行对比确认。在常规性肿瘤早筛、早期肿瘤疗效监测或者残留检测中的价值，尚缺乏足够的证据12。总体上来说，ctDNA临床应用还处在数据积累和探索阶段。 笔者十分期待一些大型基础性研究的成果。从Illumina 剥离出来的Grail专注于肿瘤的血液检测，他们在2016年8月份启动了“循环游离基因组图谱研究”（Circulating Cell-free Genome Atlas，CCGA），这是一项大规模，前瞻性、观察性的临床试验，计划纳入超过15000例受试者并追踪五年13，14。研究将使用深度测序策略对受试者血液样本检测，分析其游离DNA的表达模式和水平变化，从而使其能够更好的规划设计起NGS肿瘤早期检测产品。 除了ctDNA，其他标志物如血浆DNA甲基化也可以作为肿瘤无创性检测的标志物用。2016年，FDA批准的EpiproColon就是通过检测血液标本中Septin9基因的甲基化，来筛查结直肠癌15。循环血液中miRNA也可作为肿瘤筛检的标志物。 在肿瘤治疗方面，肿瘤免疫治疗是目前最具有前景的方向之一。程序性死亡分子1（PD-1）及其配体（PDL1）为代表的免疫检查点为肿瘤治疗提供了新思路。第一个PD-1抗肿瘤药Keytruda（派姆单抗）于2014年9月获FDA批准上市。以往抗肿瘤药都是指定不同组织来源的肿瘤类型，这次则根据基因突变类型即分子特征来区分肿瘤类型。这一药物意味着肿瘤治疗进入“异病同治”的新阶段，十多种肿瘤类型的患者都有望从这一药物中获益，这是基因组医学的重大进步。继两个同类进口PD-1制剂（除Keytruda 外，还有Opdivo）在中国获批上市后，我国首个国产PD-1单抗（特瑞普利单抗，君实生物，用于黑色素瘤）在上个月获批上市。随后，治疗霍奇金淋巴瘤的首个国产PD-1抗体药物信迪利单抗也获批上市。 与肿瘤免疫治疗疗效相关的标志物包括肿瘤突变负荷（TMB）与微卫星不稳定（MSI）16，17，这两类基因组特征可以通过基因测序来鉴定，因此也为基因组测序提供了一个新应用方向。 3 微生物与疾病和健康—病原基因组、宏基因组 近年来，从流感、寨卡、埃博拉，HPV、肠道微生物、粪菌移植、到抗生素滥用，越来越多疾病与健康问题都有微生物有关。微生物无处不在，我们的体表、口腔、肠道等处均有大量微生物。我们实际上是生活在它们的世界中18。 对于微生物引起的感染性疾病，明确致病微生物病原体，是疾病精准防治的前提条件。病原微生物基因组测序逐渐成为临床微生物领域的重要工具与手段，其应用包括：病原体快速鉴定（特别是对未知或者无法培养的病原）；通过病原体基因组变异，研究病原体随时间的变异情况，有助于疫情起源追踪与疫情监测；以及研究病原体的耐药情况、毒力因子、与宿主的相互作用等，辅助疾病治疗与防控。病原微生物基因组测序主要包括以下几种技术策略，包括基于宏基因组学的测序、PCR扩增后测序，以及目标DNA区域捕获并测序。 对于病原鉴定，时效性至关重要。随着测序技术发展，检测周期将进一步缩短至一天甚至更短，价格也会进一步下降，无疑在临床病原体鉴定与诊断、传染病疫情防控方面都将有更多应用。 对于一些感染性疾病，病原体准确鉴定只是防治工作的第一步，后续阳性病例的有效管理对于疾病防控也至关重要。如果配合疫苗的有效使用，一些感染性疾病将得到有效控制。这方面最有代表性的例子当属宫颈癌的防控。宫颈癌是由高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染所导致。借助于疫苗与病原体筛查，宫颈癌将成为最有可能控制的肿瘤。澳大利亚于2007年启动了宫颈癌疫苗免疫计划，2017年又将细胞学筛查转为HPV筛查。如果其目前的高覆盖率计划免疫与病原体筛查工作能够持续，宫颈癌作为公共卫生问题将在未来20年被消灭 （这里“消灭”是公共卫生学的概念，具体指每年每10万人中，宫颈癌新病例不多于4人），澳大利亚则有望成为首个攻克宫颈癌的国家19。 另一方面，人类微生物组因其种类繁多（如肠道内的多达1000多种的共生微生物，所编码的基因有100万个以上），被称为人体的“另一个基因组”。 这些微生物组与宿主和环境的相互作用，以及他们自身的相互作用，由于对人类健康与疾病有重要作用，可以影响我们的内分泌与代谢，甚至神经系统，还会影响疾病状态、对药物的反应性与耐受性等。人类常见代谢病等复杂疾病与人体共生微生物组群相关的研究，为了解这类疾病的发病机制、寻找诊断治疗方式，提供全新思路。微生物组也是我们理解生态环境整体情况的重要线索。 认知这些微生物的第一步，是要知道它们的存在。宏基因组学测序是是继显微镜后，研究微生物的另一工具。尤其是对目前无法分离、培养的未知微生物。实际上，目前人类认知的微生物只是微生物世界极小的一部分。例如，目前在人类中传播的263种已知病毒只占所有潜在感染性病毒的0.1%。2018年启动的全球病毒组项目（Global Virome Project）就是要缩小这一差距20，以便我们能够在未来10年内识别70%的潜在病毒威胁。宏基因组学测序是该项目的重要检测手段，这些基于WGS所产生的信息，还将有助于疫苗研制，并能对防疫有效性进行监测。 总之，病原基因组、微生物组是精准医学的重要内容。一些大型研究如已经结束的NIH人类微生物组计划，将为后续科研与医学转化奠定基础，服务于疾病/健康机制研究、药物研发、个体化诊疗等医学实践。 科学和技术进步正驱动医学变革，提升我们对疾病准确诊断与治疗能力。面向精准医学的大型基因组计划也正在快速推进（近期英国政府宣布其10万基因组计划已经完成了全部测序工作21），成果值得期待。展望未来，我们已经可以看到出基因组医学的几个新趋势，同时也是新挑战。 1 “基因+”与“+基因”：不同组学的融合与贯穿，连接基因型与表现型 分子生物学中心法则中，从DNA到RNA到蛋白质的所有环节都可以用组学手段去研究，包括基因组学、表观组学、转录组学、蛋白质组学等，此外也衍生出一些基于基因组学概念与技术的新学科，比如宏基因组学（其实，生命科学及所有学科都“组学”化了22）。从遗传学角度，人类所有疾病诊断和临床信息都属于表现型的范畴，所有组学都可以归结为基因组和表型组。作为遗传学延续和发展的基因组学，其学科精髓依然是研究生命的遗传和变异，连接基因型与表现型23。 通俗的说，除了基因组，我们还需要更多的信息来认知疾病与健康，这些信息包括临床数据如病史、症状与体征、生理生化、病理、影像资料等，此外还有生活方式、环境等数据。一些疾病的诊断以基因为主，但也离不开其他信息，这就是“基因+”；而另外一些疾病则以临床等信息为主，基因为辅，这就是“+基因”。 无论“基因+”还是“+基因”，都要将基因型与表现型相关联，这是目前基因组医学最为基础、繁琐但也是重要的工作之一。目前NGS应用于遗传病检测，常常是发现了遗传变异，但无法和现有的疾病表现相关联，为临床工作带来极大困惑，相信大家已有所体会。通过全球广泛的科研、临床实践合作与积累，将数据转化为知识，提升医学实践，其中公共数据库的建设至关重要。此外，临床术语的标准化也很关键。人类表型术语集（Human Phenotype Ontology, HPO），就是要提供人类疾病中用于描述表型异常的标准词汇。标准术语不仅有助于病情描述与疾病诊断，还有助于我们寻找疾病基因与特定表型之间的关系。我国学者已经HPO数据集翻译成了中文，以方便国内使用24。 借助于生命科学的新工具，我们可以从微观分子到宏观个体，从基因组学DNA分子，到蛋白组、代谢组、影像组，从结构到功能，对生命全过程全方位和全周期进行系统解读。这是一种更大场景的整合。我们在这方面已经做过不少努力，但还远远不够。只有这些信息充分整合并有效使用，才能发挥其真正的价值。 2 针对个体的临床试验 通过经典的临床试验，我们通常可以获得群体平均水平的数据，这些数据在医学发展中起到了重要作用，但对于实现医学个体化、精准的目标是远远不够的。因此，基因组医学研究中出现了一些新型的临床试验，如肿瘤研究的 “篮子试验”与“雨伞试验” （前者是将具有相同分子特征的不同肿瘤，使用同一药物进行治疗。后者则是将具有不同分子特征的同一肿瘤，根据分子特征选择不同的药物来进行治疗）。但即便是这类新型临床试验，对于个体差异复杂性的考量，也依然有所不足。比如，针对具有某个突变的肿瘤靶药，某些患者会因为体内出现其他突变而产生药物抗性，从而干扰了对药物疗效的评估。 现在，我们需要对个体差异性给予更多关注。针对个性的，受试者为一个人的临床试验已经出现并日渐重要25，26。 其实针对患者个体情况量体裁衣来本来就是医学实践重要方式，比如肿瘤的个体化治疗，其成功与否需要一些前提条件与适用人群。生活中我们也会根据体检结果如血脂等调节我们的饮食等。不过，我们还需要更加系统严谨的设计，并在一定频率下采集个体健康信息及标本来进行检测与分析，以研究个体的变化情况（例如在某种治疗前后的反应性等）。将很多个体的临床试验结果汇集分析（前提是这些试验在同样条件下开展），能够更好的发现其中的规律，将受试者区分出不同的亚群体，来研究基因组变异、生活方式、环境等因素如何塑造与影响我们的机体，也能更加容易识别出影响试验结果的个体因素。 通俗的说，受试者为一个人的临床试验，最大的好处是便于我们自己和自己进行比较，而不是和群体平均数进行比较。因此，个体的基础数据就显得非常重要了。只有知道基础情况，才能知道机体发生了哪些改变。这也是很多组学基线计划（如肿瘤基线）的主要依据。基因组、代谢组等组学工具成本的不断下降，无疑为这些工作的开展提供了更好的保障。 3 科研与临床相互促进，工具及其临床准入 基因组技术已经进入临床实践。以基因组序列为主要研究基础的精准医学理念也日渐接受。目前国际上很多面向精准医学的大人群基因组计划，都是科研与临床同步开展。这是因为，基因测序仪及其他工具可以同步服务于科研与临床。比如：
基因组学工具进入临床需要准入审批。目前肿瘤大Panel已在美国获批，更大范围的基因组检测也已是箭在弦上。针对临床遗传病基因检测，很多大医院已经接受外显子组测序（WES），随着成本的下降，全基因组测序（WGS）应该会在几年内普及。WGS具有显著优势：从覆盖范围上讲，它几乎涵盖了包括非编码区在内的整个基因组范围；从变异类型上讲，则可以更好的检测结构变异。因此，WGS是目前最好最全面的方法，检测数据具有更好的长期保存和使用价值，可用于后续各种遗传相关的基因解读。故而有学者提出WGS其实就是一项终极的遗传检测（the ultimate genetic test）28，29。当临床有需求，工具自主化并成本可控时，这一想法完全有可能实现。 不过，无论是WES还是WGS，除了提供目标区域/位点的信息，还往往会有很多临床意义未明的发现，为临床解读与报告工作带来挑战。这其实是目前我们对基因/位点有限的认知与检验方法本身能够发现无限未知的可能性之间的冲突，也是临床准入审批的难点与挑战。 上个月，美国FDA首次正式认可了由ClinicalGenome Resource（临床基因组资源, 简称ClinGen，是由NIH资助）专家组整理审核过的人类遗传数据库的遗传变异信息，可以作为支持诊断产品临床有效性的科学证据，来支持其上市许可申请30。考虑到该公共数据库的重要意义，FDA在去年4月份就发布了《使用人类遗传变异公共数据库支持基于遗传和基因组的体外诊断临床实验的有效性》31。同时发布的另一份文件，针对用于疑似遗传病诊断的NGS体外诊断产品的设计、开发和分析验证，给出了建议32。以上举措，连同FDA扩展药物伴随诊断产品标签的工作11，无疑将促进NGS诊断技术开发与临床转化应用。 以上，是笔者结合文献、资讯以及单位内部学习资料，从个人角度的简要分享。基因组医学还有很多来自科学、技术、实践与社会等发面的挑战需要回答，例如，复杂疾病的遗传/基因组学机制研究、基因组等数据与临床信息的整合与应用、自主化工具的发展与完善、新型基因组检测技术及新型治疗方法的临床审批与管理等、如何提升公众对相关科学知识的知晓率，等等；在基因编辑等新技术的医学应用方面，如何在鼓励创新的同时更好的造福患者与社会，也都需要我们审慎思考。 医学正在经历发展，我国已具备在基因组医学领域引领发展的基础与实力。“干在实处，走在前列，勇立潮头”33！未来的一切，正起步于现在。
主要参考资料： 1. https://www./27552451/what-is-genomic-medicine/ 2. Siyang Liu, et al. Genomic Analysesfrom Non-invasive Prenatal Testing Reveal Genetic Association, Patterns ofViral Infections, and Chinese Population History, Cell (2018),https:/doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.016 3. Dawkins HJS, et al. Clin Transl Sci.2018 Jan;11(1):11-20. Progress in Rare Diseases Research 2010-2016: An IRDiRCPerspective. 4. http://www./news-events/irdirc-in-the-news/ 5. https://www. 6. Saunders CJ, et al. Sci Transl Med.2012 Oct 3;4(154):154ra135. Rapid whole-genome sequencing for genetic diseasediagnosis in neonatal intensive care units. 7. http://www.xinhuanet.com//health/2016-08/09/c_129214950.htm 8. Ceyhan-Birsoy O, et al. Am J HumGenet. 2019 Jan 3;104(1):76-93. Interpretation of Genomic Sequencing Results inHealthy and Ill Newborns: Results from the BabySeq Project. 9.https://www./content/early/2018/01/30/255299 10.Wright CF, et al. Nat Rev Genet.2018 May;19(5):253-268. Paediatric genomics: diagnosing rare disease inchildren. 11.https://www./downloads/RegulatoryInformation/Guidances/UCM627805.pdf 12. https:///news/2018-03-limited-evidence-clinical-validity-ctdna.html 13. https:///clinical-studies/ 14.https:///ct2/show/NCT02889978 15.https://www.accessdata./scripts/cdrh/cfdocs/cfpma/pma.cfm?id=P130001 16. Yarchoan M, et al. N Engl J Med.2017 Dec 21;377(25):2500-2501. Tumor Mutational Burden and Response Rate toPD-1 Inhibition. 17. Salipante SJ, et al. Clin Chem. 2014Sep;60(9):1192-9. Epub 2014 Jun 30. Microsatellite instability detection bynext generation sequencing. 18. https://www./cell/fulltext/S0092-8674(18)30233-2 19. https://www./australia-first-country-eliminate-cervical-cancer-2028-lancet-study 20. Carroll D，et al. Science. 2018 Feb23;359(6378):872-874. The Global Virome Project. 21.https://www./government/news/100000-whole-genomes-sequenced-in-the-nhs 22. Baker M. Nature. 2013 Feb28;494(7438):416-9. Big biology: The 'omes puzzle. 23. 基因组学.杨焕明.北京：科学出版社,2016.10. ISBN: 978-7-03-049902-8 24.http://wiki./wiki/index.php/CHPO 25. Chen R，et al. Cell. 2012 Mar 16;148(6):1293-307.Personal omics profiling reveals dynamic molecular and medical phenotypes. 26. Schork NJ. Nature. 2015 Apr 30;520(7549):609-11.Personalized medicine: Time for one-person trials. 27. Rutman AM, et al. Eur J Radiol. 2009May;70(2):232-41. Radiogenomics: creating a link between molecular diagnosticsand diagnostic imaging. 28. Drmanac R1.Science. 2012 Jun1;336(6085):1110-2. Medicine. The ultimate genetic test. 29. Drmanac R,et al. Clin Chem. 2015Jan;61(1):305-6.Accurate whole genome sequencing as the ultimate genetic test. 30. https://www./regulatory-news/fda-recognizes-clingen-database-development-clinical-tests#.XDXWGy2tau5 31.https://www./downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM509837.pdf 32.https://www./downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM509838.pdf 33.http://politics.people.com.cn/n1/2017/0612/c1001-29332099.html
编者：王威 校对：Candice/Eric 审核：Mark
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