临床资料
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视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一类中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘疾病，以视神经炎和急性脊髓炎为主要临床表现，致残率高。致病性抗体即抗水通道蛋白4抗体（AQP4-IgG）是其最特异性的血清学标志，在NMOSD的发病机制中起重要作用。我们现报道1例带状疱疹病毒感染后NMOSD患者的临床资料，为该疾病的临床诊治提供参考。 临床资料 患者女性，59岁，主因“右颈部疱疹伴疼痛21d，右肢麻木无力7d”于2017年6月9日入院。患者于入院前21d右颈部出现带状簇集性水疱伴烧灼、刀割样疼痛，当地医院诊断为“带状疱疹”，予阿昔洛韦、甲钴胺、维生素B1口服，治疗后症状好转，局部疱疹结痂。入院前7d无明显诱因晨起出现右肢麻木无力，上肢可抬起、能持轻物，下肢能站立及行走，伴头晕，无言语不清及饮水呛咳，无视物旋转，无头痛，无恶心呕吐，无视物成双，无耳鸣及听力下降，无大小失禁，无意识不清及肢体抽搐，未予诊治。患者于入院前1d上述症状加重，右上肢不能持物，右下肢不能站立及行走，遂就诊于我院，查头颅MRI示未见新鲜梗死灶，给予疏血通治疗。治疗后患者症状无好转，为进一步诊治收入我科。患者自发病以来精神、饮食、睡眠可，无发热，进食水无呛咳，大小便如常。既往有冠状动脉粥样硬化性心脏病史6年，脑梗死病史1年。否认高血压、糖尿病、心房颤动、胃炎、青光眼等病史；否认肝炎、结核等传染病史；否认手术史；否认外伤及输血史。否认毒物接触史；近期无疫苗接种史；否认食物过敏史。吸烟40年，20支/d，无饮酒嗜好。入院时体检：体温36.5℃，脉搏93次/min，呼吸18次/min，血压120/78mmHg（1mmHg=0.133kPa）。右侧颈后部可见散在红色皮疹及少许结痂。神经科体检：意识清楚，言语流畅，双侧瞳孔等大等圆，光反应（ ），眼球运动可，眼位居中，无自发性眼震及复视，视力、视野粗测正常，眼底双侧视乳头边界清楚，动静脉比例2∶3，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，颈软，右上肢肌力III级，右下肢肌力III-级，左肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，腱反射（ ），双侧巴宾斯基征（ ），右侧C4-T3针刺痛觉过敏，左侧肢体痛觉减退。化验血常规、凝血功能、肝功能、肾功能、电解质、心肌酶、血流变、尿常规、便常规未见明显异常。血脂：总胆固醇5.22mmol/L（正常值0-5.18mmol/L），LDL胆固醇3.45mmol/L（正常值0-3.37mmol/L），余未见明显异常。EB病毒DNA、巨细胞病毒DNA、单纯疱疹病毒DNA（血、脑脊液）检测均为阴性。血清免疫功能未见明显异常。血清及脑脊液水痘-带状疱疹病毒定性PCR法阴性。血清水痘-带状疱疹病毒抗体IgM阴性，血清水痘-带状疱疹病毒抗体IgG阳性。脑脊液涂片检查未见明显异常。脑脊液常规无色透明，潘氏试验阴性，总细胞数90×10^6/L，白细胞8×10^6/L。脑脊液生化未见明显异常。脑脊液细胞学涂片见个别淋巴细胞。细胞免疫荧光法（CBA法）检测血清AQP4抗体（亦称NMO-IgG）（ ）。颈椎MRI示C2-5水平髓内异常信号，建议增强检查（图1）；C4/5、C5/6、C6/7椎间盘膨出。颈椎MRI增强示C2-5水平髓内异常信号，考虑炎性改变可能性大。自主神经功能检查示上下肢皮肤交感反射异常；R-R间期变化率未见异常。视觉诱发电位检查示双侧视路未见明显异常。胸片示主动脉硬化。颈部血管超声示颈动脉硬化，附壁斑块，右侧椎动脉开口处流速偏快。入院后予更昔洛韦抗病毒、神经妥乐平抗周围神经痛等对症治疗，予人免疫球蛋白35.0g静脉滴注，连续5d。予甲泼尼龙500mg静脉点滴，1次/d，持续3d，然后顺序递减。经治疗10d，患者病情好转出院。患者出院后9个月随访，右上肢肌力Ⅴ-级，右下肢肌力V-级，MRI示C2-4水平髓内异常信号，较前明显缩小。 讨论 视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）又称为Devic病，由Devic于1894年首次描述。NMO是主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘疾病。传统的NMO表现为双侧视神经炎和急性脊髓炎同时或在短时间（发作间隔≤1个月）内相继发生的单时相疾病，被认为是多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的一种亚型。2004年美国学者Lennon等在NMO患者的血清中发现了一种特异性自身抗体，并将其定义为NMO-IgG。随后，人们采用双标免疫荧光技术进一步证实了NMO-IgG的特异性靶抗原就是AQP4，故NMO-IgG又被称为AQP4抗体，这一发现同时提示NMO是一种自身免疫性水通道疾病，也确认了NMO是一种不同于MS的独立疾病。NMO-IgG对NMO的诊断具有高度的特异度和敏感度，并且纳入了NMO的诊断标准。随着研究的逐渐深入，临床上有一组尚不能满足NMO诊断标准的局限形式的脱髓鞘疾病，可伴随或不伴随AQP4-IgG阳性，例如单发或复发性视神经炎（ON）、单发或复发性纵向延伸的长阶段横贯性脊髓炎（LETM）、伴有风湿免疫病或风湿免疫相关的自身免疫抗体阳性的ON或LETM等，他们具有与NMO相似的发病机制及临床特征，部分病例最终可演变为NMOSD。2007年Wingerchuk等将上述疾病统一命名为NMOSD。2015年，国际NMO诊断小组（IPND）制定了新的NMOSD诊断标准，取消了NMO的单独定义，将NMO整合入更广义的NMOSD疾病范畴当中。IPND进一步对NMOSD进行分层诊断，将其分为AQP4-IgG阳性组和AQP4-IgG阴性组。AQP4-IgG阳性的NMOSD的诊断标准为：（1）至少有1项核心临床特征；（2）采用可靠的方法检测AQP4-IgG呈阳性；（3）排除其他诊断。其中ON、急性脊髓炎、延髓最后区综合征的临床及影像表现最具特征。
本例患者具有带状疱疹病毒感染病史，发病皮区相对应的脊髓节段受累，脑脊液带状疱疹病毒DNA检测阴性，血清水痘-带状疱疹病毒抗体IgM阴性，血清水痘-带状疱疹病毒抗体IgG阳性。患者脊髓炎出现在疱疹发病后3周，说明患者感染过水痘-带状疱疹病毒，该患者不符合带状疱疹脊髓炎的诊断标准，脊髓炎考虑不是带状疱疹病毒直接感染所致，可能与免疫介导有关，可考虑为带状疱疹病毒感染后脊髓炎。本例患者具备NMOSD的诊断标准，有1项核心临床特征性表现（脊髓炎），检测AQP4-IgG阳性，排除了其他诊断如肿瘤、风湿结缔组织病。故本例患者诊断为NMOSD。有关脑脊液AQP4-IgG的阳性检出率及其与血清AQP4-IgG之间的关系，目前尚无统一定论。2006年NMOSD的诊断标准认为，当脑脊液白细胞数>50×106/L，才有进一步检测脑脊液AQP4-IgG的意义。血清AQP4-IgG阳性的NMOSD患者，脑脊液AQP4-lgG阳性检出率为45.1%。本例患者即为血清AQP4-IgG阳性，而脑脊液AQP4-IgG阴性。 带状疱疹病毒感染和NMOSD的关系目前尚不明确。目前认为感染是自身免疫病的诱因之一，特别是病毒感染。AQP4为细胞膜蛋白，高表达于星形胶质细胞（AST）的足突表面，主要分布于视神经、脊髓、下丘脑、侧脑室及中央导水管，起到调节水渗透压平衡、脑脊液循环、细胞迁移、钙信号调控等作用，是血脑屏障完整性的重要生物标志。NMOSD外周血中的AQP4-IgG可通过血脑屏障与AST足突上的AQP4蛋白特异性结合，改变AQP4在AST的极性分布，同时激活补体，诱导补体依赖的细胞毒性作用及抗体依赖的细胞毒性作用，造成AST损伤，进一步释放炎性介质，诱导中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞浸润，最终造成继发性少突胶质细胞损伤、髓鞘脱失、轴索崩解。有学者报道15%-35%的NMO患者有病毒感染史，除外水痘带状疱疹病毒，还有巨细胞病毒、登革热病毒等，提示病毒感染可能和NMO的发作和复发有关。分子模拟是神经系统自身免疫疾病如吉兰-巴雷综合征的发病机制，分子模拟是否为NMOSD的发病机制目前尚不明确。国外Suda等报道了1例带状疱疹病毒感染后1周出现多汗、左侧肢体无力的脊髓炎患者，血清AQP4抗体阳性。Heerlein等报道了1例63岁女性患者，腰部带状疱疹2周后出现麻木无力，MRI检查示纵向延伸的长阶段脊髓炎，血清AQP4抗体阳性，作者考虑为NMO。目前国内尚未见带状疱疹病毒感染后NMOSD的病例报道。本例患者血清NMO-IgG阳性，可能与带状疱疹病毒介导的免疫反应有关，具体机制尚不明确，需要进一步研究探讨。 中华神经科杂志 2018年11月第51卷第11期 作者：周官恩 何云燕 安中平（天津市环湖医院神经内科） |
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