转载自网易http://dy.163.com/v2/article/detail/DDIVSTU80514BKOA.html
华人抗体协会第二届年会将于2018年4月29日在美国马萨诸塞州剑桥市(Cambridge, MA)召开，会议注册请参考欢迎参加华人抗体协会第二届年会（第二轮） 2016-2017年，肿瘤免疫疗法两度被ACSO评选为年度首要进展。肿瘤免疫治疗无可争议地成为近年来肿瘤治疗领域最成功的方法之一。以Keytruda和Opdivo为代表的免疫检查点PD-1单抗，其显著的治疗效果和广泛的适应症（黑色素瘤、NSCLC、头颈癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、膀胱癌），造就了肿瘤免疫治疗的传奇。随之，其他各种T细胞免疫检查点抑制剂也争相斗艳，如LAG-3、Tim3、ICOS等都陆续进入临床研究阶段。2017年，Novartis的Kymriah和Kite的Yescarta两个细胞治疗药物相继获批，成为CAR-T细胞免疫治疗当仁不让的明星，也标志着CAR-T细胞治疗的成熟与广阔前景。
另外，以BiTE为代表的双特异性抗体药物，虽然大多数仍处于临床试验阶段，但其技术本身为药物的开发增添了新的技术手段。随着肿瘤免疫治疗市场容量的扩大，肿瘤免疫基础研究的加强和新技术的发展，肿瘤免疫治疗药物的开发呈现百花齐放，百家争鸣的盛况，现代肿瘤免疫疗法进入崭新的阶段。
处于临床阶段的前40个肿瘤免疫药物靶点
肿瘤免疫治疗主要是通过调节人体免疫系统和肿瘤微环境，最终依靠自身免疫来清除肿瘤细胞。肿瘤免疫治疗主要是通过调节人体固有免疫、获得性免疫和肿瘤微环境，最终依靠自身免疫来清除肿瘤细胞。事实上，无论是PD-1、LAG3，还是CAR-T都是利用获得性免疫T细胞介导的免疫反应来清除肿瘤。而免疫系统是一个统一整体，固有免疫在肿瘤免疫中也起到十分重要的作用。
固有免疫参与肿瘤细胞杀伤最为经典、最为直接的路径的即是抗体介导的ADCC和CDC效应。利妥昔单抗（anti-CD20）上市时，具体的抗肿瘤机制还不是十分清楚，之后的研究才发现Fc介导激活NK细胞而产生的ADCC起到关键性的作用。而随着肿瘤免疫学的发展，进一步的的研究证明anti-CD20抗体的抗肿瘤效果还依赖于效应T细胞。CD20抗体首先通过NK细胞的ADCC效应杀伤肿瘤，而死亡的肿瘤细胞释放的肿瘤抗原被DC呈递，并刺激T细胞的激活，从而加强杀灭肿瘤的效力。同样，anti-HER2抗体与CD20抗体相似，也同时依赖于固有免疫和获得性免疫T细胞发挥抗肿瘤作用。
Anti-Her2抗体抗肿瘤的细胞与分子机制示意图（图片来源：Dr Yang-XinFu）
这些机制的研究为免疫联合治疗提供了一定的理论基础。目前在美国，以CD20或Her2为靶点与PD-1抗体联合治疗的临床实验分别达到了12项和11项，主要以罗氏为主。这些联合治疗有望通过固有免疫和获得性免疫的共激活，达到协同作用的效果，提高抗肿瘤疗效。
罗氏的固有免疫和获得性免疫的共激活疗法探索
除了NK、macrophage、neutrophils等细胞的直接杀伤，固有免疫系统还起到immune surveillance的作用。作为桥连天然免疫和获得性免疫系统的抗原递呈细胞，巨噬细胞和树突状细胞，可以对肿瘤细胞抗原进行识别并呈递给获得性免疫系统，激活肿瘤特异性T细胞，进而对肿瘤进行清除。
CD47-SIRPα信号通路介导巨噬细胞的吞噬功能，CD47作为“别吃我”信号，与巨噬细胞上的免疫调节受体SIRPα结合后，抑制巨噬细胞的吞噬作用。肿瘤细胞高表达CD47来躲避免疫监视和巨噬细胞的吞噬，从而降低免疫应答。自斯坦福大学的Dr.Weissman 发现CD47抗体能够有效清除白血病肿瘤细胞，CD47-SIRPα作为固有免疫检查点，越来越受到关注。之后，一系列CD47-SIRPα相关的小鼠模型研究，包括CD47抗体、SIRPα融合蛋白以及与其他治疗药物联合使用，被应用于实体瘤的治疗并取得了很好的治疗效果。不过，这些大多数的研究主要关注的是CD47-SIRPαblocker 在固有免疫中介导的巨噬细胞ADCP作用。
CD47-SIRPαBlocker在肿瘤中的基础研究(Immunological Reviews, 2017; 276: 145–164)
直到最近，Tseng et.al和Liu et. al等人研究表明CD47抗体治疗可以增强肿瘤特异性效应T细胞的免疫反应。Liu et.Al等人进一步证明CD47抗体的抗肿瘤治疗效果依赖于STING和IFN-γ介导的DC对肿瘤细胞抗原的交叉呈递，从而激活效应T细胞，起到清除肿瘤的作用。因此，CD47抗体通过激活固有免疫系统，增强抗原呈递，并反馈给获得性免疫系统，从而调动激活整个免疫系统杀伤肿瘤。基于CD47靶点的这些性质，作为固有免疫检查点，CD47提供了一个可能能够撬动固有免疫系统，甚至整个免疫系统的靶点选择。对于系统性的肿瘤免疫治疗找到一个理想的“puzzle piece”。
CD47-SIRPαblocker促进固有免疫和获得性T细胞的抗肿瘤免疫反应（图片来源：TrilliumTherapeutics 公司网站）
临床上，目前，针对CD47相关的抗体蛋白药物主要有四个，分别为Dr.Weissman 创立的Forty-seven公司的Hu5F9-G4，Celgene的CC-90002，Trillium的TTI-621以及Alexo Therapeutics的ALX148。其中Forty-seven和Celgene的为CD47 单抗，而Trillium和Alexo的为SIRPα-Fc融合蛋白。Forty-seven的Hu5F9-G4在CD47药物开发中占据绝对领先优势，2017年10月，刚完成了B轮7500万美元的融资，用于进一步的临床试验。目前Hu5F9-G4已有5个临床试验进行中（NCT02216409、NCT02678338、NCT02953509、NCT02953782和NCT02953782）。其中NCT02216409和NCT02678338进度最快，进入了Phase1b，预计今年8月份将完成PhaseI。由于CD47广泛表达于组织细胞，尤其是红细胞，因此，对于CD47抗体的安全性问题，我们将拭目以待。另外三个临床项目NCT02953509、NCT02953782、NCT02953782则是Hu5F9-G4分别与Rituximab、Cetuximab、Azacitidine联合使用。
另外，值得关注的是，2018年3月20日，FDA认定Trillium的TTI-621在治疗皮肤T细胞淋巴瘤中的孤儿药产品开发资格。Trillium的CD47项目TTI-621与Forty-seven不同，为SIRPα-Fc融合蛋白，公布的一期临床数据显示TTI-621与人红细胞的结合力远低于CD47抗体，因此可能会降低病人贫血的风险，具有更好的安全性；而且TTI-621与人红细胞的低结合，避免了血液循环系统中红细胞对药物的快速清除，提高了药物的有效性。
尽管CD47相关药物离上市还有很长一段路，但其能够同时激活固有免疫和获得性免疫的特点，为联合治疗提供了想象空间，尤其是与PD-1抗体等T细胞激活剂联用，非常值得期待。
肿瘤免疫调节是一个极其复杂的过程，联合治疗策略已经成为共识。如何将天然免疫、获得性免疫和肿瘤微环境有机统一起来，开发多靶点、多机制、系统性的联合治疗方案将成为未来肿瘤免疫治疗的新方向。 本届华人抗体协会年会上，UT southwestern Medical Center的Yang-XinFu教授将带来“Targeting tumors with antibodies to improve immunity”的演讲，讲述靶向肿瘤细胞的抗肿瘤抗体如何通过桥连天然免疫和获得性免疫，增强肿瘤免疫反应，达到治疗肿瘤的效果。
参考文献：
1.Tang J, Shalabi A, Hubbard-Lucey V M. Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape. Annals of Oncology, 2017.
2.The CD47-SIRPα signaling axis as an innate immune checkpointin cancer. Immunological Reviews, 2017.
3.T cell exclusion, immune privilege,and the tumormicroenvironment. Science, 2015.
4.Enhanced preclinical antitumor activity of M7824, abifunctional fusion protein simultaneously targeting PD-L1 and TGF-β. Sci.Transl. Med. 2018.
Yang-Xin Fu
Dr.Yang-Xin Fu is a professor of Pathology and Immunology, UT southwestern medical center. He was a medical student in Shanghai Medical University in 1978 to 83.He was a resident in Peking Union Medical College Hospital. In 1986-1990, he went to University of Miami School of Medicine as a Ph.D. Student of Department of Microbiology and Immunology. He completed his medical residency in Washington University from 1994-1998. From 1998-2005, he became an assistant professor and attending physician of Dept. of Pathology and Committee onImmunology. He was directly promoted to be tenured professor in 2005. He moved to UTSW and become Professor of Pathology and Mary Neil and Ralph B Rogers Professor in Immunology in 2015 since. He has been recently working on translational medicine, especially immunotherapy and immunopathology in cancer and infectious diseases. He has published more than 200 papers in those fields, many in high impact journals including Science, Nature Immunology, Nature Medicine, Cancer Cell, and Immunity(cited > 29,100, h-index 85).He has been recently focusing on exploring tumor micro environment fortargeted treatment and study the impact targeted drugs, local radiation, fusionprotein, and tumor-targeting antibodies for changing tumor microenvironment andimmune responses and develop new strategies that can synergize with immunotherapy.
欢迎参加华人抗体协会第二届年会
如果您想聆听全球行业一线领军人物针对抗体药各领域的精彩分享；
如果您想参与首个关于中国抗体药美国申报临床IND的专题讨论；
如果您想亲历见证全球第一份华人抗体药专业期刊Antibody Therapeutics的正式亮相并与编委们面对面交流;
如果您想拓展人脉，结识更多抗体领域的同仁，获取更多的求职的机会;
那还等什么，即刻注册报名参加第二届年会，请访问:http:///2nd-annual-conference/或直接在文末点击“”，参加华人抗体领域最顶级的学术盛会。
华人抗体协会
免责声明：华人抗体微信公众号所载的文/图等稿件部分转载/复制于网络。版权均归原作者所有，不代表协会观点。保留转载文章的出处及原刊载媒体上的署名形式和版权声明（如有），但本协会对转载文章的版权归属和权利瑕疵情况不承担核实责任。如任何单位或个人认为本协会转载的文章涉嫌侵犯其合法权益，请及时向本协会提出书面意见并提供相关证明材料和理由，协会在收到上述文件后将采取相应删除措施。
