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1886年的帕金森病示意图 1817年 詹姆斯·帕金森（James Parkinson）是伦敦一名全科医生，他描述了6例“震颤麻痹”的症状，以此来定义一种神经疾病。除了他认为该疾病不会引起认知障碍以外，帕金森描述该疾病的症状及发展大部分沿用至今。 不自主震颤，伴随肌力下降、躯体前倾、慌张步态，而感觉和智力未受损害。 ——詹姆斯·帕金森《论震颤麻痹》 1912年 在德国，神经病学家弗雷德里克·路易（Frederic Lewy）与爱罗斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）一起运用一种最新技术对去世的帕金森病患者的大脑进行染色。在多组皮质下神经核团的神经元里，路易发现了异常的蛋白聚集（如下图所示），而后世以他的名字命名这种神经元内的蛋白聚集体——路易体。路易也发现了这个蛋白聚集体的出现存在变异性：一些帕金森病患者大脑中没有这种聚集体，健康人大脑中却可以出现。从此，关于路易体和帕金森病的确切关系的讨论一直持续至今。 通过更好的技术，我们观察到帕金森病的神经功能障碍相继出现并发展到器官受损水平。 ——弗雷德里克·路易《莱万多夫斯基神经病学》 1919年 神经病学家康斯坦丁·特列季亚科夫（Konstantin Tretiakoff）认为大脑中黑质部位的神经元损失是帕金森病和脑炎后帕金森综合征的病理学标志，后者为脑炎后出现的类似于帕金森病症状的症候群。然而其他研究者认为帕金森病的病理改变起源于大脑中称为纹状体的部位，这使得特列季亚科夫的假说经过了数十载的验证才被认同。 研究结果让我们有理由认为黑质与帕金森病有密切联系，而这种联系非常类似于因果关系。 ——康斯坦丁·特列季亚科夫 1960年 维也纳大学的奥列格·霍尔尼凯维茨(Oleh Hornykiewicz)和赫伯特·爱灵尔（Herbert Ehringer）对2位帕金森病患者及4位脑炎后帕金森综合征患者大脑的多巴胺水平进行研究。在这些研究样本中，大脑的多巴胺水平均低于正常大脑。数年后，研究者发现纹状体的多巴胺来源于黑质投射到纹状体的神经元。 这些发现确立了多巴胺在帕金森病和脑炎后帕金森综合征病理生理学和症状学的重要地位。 ——霍尔尼凯维茨和爱灵尔 1961年 为了通过恢复多巴胺的水平来治疗帕金森病，维也纳大学的霍尔尼凯维茨和沃尔特·比克迈尔（Walther Birkmayer）给患者服用多巴胺前体药——左旋多巴。服药后数小时内，无法活动的患者就能够再次活动，药效可以持续一天。这种药对脑炎后帕金森综合征也有效。（正如电影和同名书籍《唤醒》中的情节，如下图所示。）左旋多巴于1970批准上市。从此，其他基于多巴胺的治疗开始出现，但左旋多巴一直作为缓解帕金森病运动症状的金标准。 不管是卧床不起或者是不能坐起，还是站立时不能起步行走的病人在服用左旋多巴后都能轻松完成这些活动。 ——霍尔尼凯维茨和比克迈尔 1987年 法国格勒诺布尔大学的神经外科医生阿利姆·伯纳德（Alim Louis Benabid）发现电刺激丘脑的部分区域能缓解帕金森病的运动症状（如下图所示）。从此，深部大脑刺激成为一种热门治疗，并主要针对左旋多巴无效的帕金森病患者。 我们观察到高频刺激能够减少震颤，虽然症状会复发，但是治疗及复发呈螺旋交替改善。 ——阿利姆·伯纳德 1997年6月 在美国马里兰州贝塞斯达的国立卫生研究院，由基因学家迈克尔·波利默奥普洛斯（Michael Polymeropoulus）领导的团队发现了一个基因突变，它能引起一种遗传性帕金森病类型。这个基因负责合成α-突触核蛋白。此后，它的双倍体和三倍体也被发现能引起帕金森病，而其他基因突变则与相应的罕见遗传性病例相关联。 即使我们发现的基因突变只与少部分帕金森病患者直接相关，但是这提供了一条能够了解症状发生的内在通路的线索。 ——迈克尔·波利默奥普洛斯 1997年8月 在迈克尔·波利默奥普洛斯报告研究结果的同时，英国剑桥大学神经生物学家迈克尔·古德尔（Michael Goedert）和玛利亚·斯皮兰蒂尼(Maria Grazia Spillantini)也在研究α-突触核蛋白。他们对帕金森病与其潜在病因的相互联系很感兴趣，并设计了一项研究发现了路易体的主要成分就是α-突触核蛋白。 帕金森病和路易体型痴呆可能是一种α-突触核蛋白疾病。 ——玛利亚·斯皮兰蒂尼 2003年 由德国法兰克福歌德大学神经解剖学家海科·布拉克（Heiko Braak）领导的团队将帕金森病的病理改变总结成图表。布拉克的团队提出了帕金森病病理改变的6个阶段，其中提及大脑区域损伤和蛋白聚集体在大脑中蔓延，而一些病理阶段发生在运动症状及神经元损失之前。这些病理改变阶段的细节仍在争论中，但是布拉克的阶段学说为描述帕金森病的进展提供了一个有用的框架。 这个研究回顾了偶发的有症状的帕金森病例的病理改变，并依据研究发现的大脑病灶分布提出了帕金森病的病理改变分期。 ——海科·布拉克 2008年 美国伊利诺伊州芝加哥拉什大学和瑞典隆德市的一个团队发现，原本希望通过移植原始神经元至帕金森患者的大脑来恢复多巴胺的合成，然而后来发现这些原始神经元内也产生了路易体样的结构，提示了这种疾病能够侵犯健康组织。新的假说由此产生，其中一个假说认为错误折叠的α-突触核蛋白可以在细胞间传染，这十分类似于另一种有传染性的错误折叠蛋白——阮病毒。 要么就是在大脑的神经元周围环境中存在一种致病因子，要么就是存在一个能够在细胞间传染的病理过程。 ——可道尔（J. H. Kordower） 2015年至今 研究者仍未找到能够终止或减缓帕金森病进展的药物。在美国国家神经性疾病与卒中研究所主持的帕金森病探索性研究中，研究人员报道了一种最新药物一水肌酸也未达到预期效果。一些基于基因研究成果的新疗法也正在开发。尽管早在1817年詹姆斯·帕金森就希望能够找到终止帕金森病进展的药物，但是目前看来只能有待研究者们继续努力了。 尽管在临床前期及临床症状期有证据提示肌酸能够减缓帕金森病临床症状的发展，但是在长期临床研究中肌酸并不能达到这一目的。 ——凯伯内特（K. Kieburtzet） 世界科学 ∣一个有内容的公众号 |
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