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1.项目简介 伊立替康脂质体，商品名Onivyde，2015年10月美国FDA批准上市。适应症为与氟二氧嘧啶及甲酰四氢叶酸合并用于治疗既往以吉西他滨为基础化疗药物治疗过的晚期（转移性）胰腺癌。本项目为开发Onivyde的仿制药，申报类别为化药3类,争取国内首仿及国际同步申报。 1.1 伊立替康脂质体 伊立替康（Irinotecan，CPT-11）属于喜树碱衍生物，拓扑异构酶I抑制剂，是国际抗癌药物市场上一大类主导产品，目前广泛应用于结肠癌等肿瘤疾病的治疗。虽然伊立替康上市以来虽然取得了非常不错的临床评价，但此类药物仍然存在半衰期短、稳定性差、毒副作用高等严重不足，限制了其在临床的应用。新型伊立替康脂质体（下图为Onivyde示意图）使其理化性质和生物学性状得到很大改善。脂质体制剂保护CPT内酯环避免被水解失活，药物稳定性更好，同时可以避免在循环过程中提水水解成活性成分；其药代动力学得到明显改善，半衰期长，药物暴露量高；潜在抗肿瘤活性提高，耐受性更好；联合治疗中可提供更灵活的给药方案。 2015年10月，美国FDA批准Merrimack公司的伊立替康脂质体上市， 2016年7月，欧洲药品管理局人用医药产品委员会（CHMP）也对 Onivyde的上市许可申请采纳了积极的意见并获得上市许可。 Onivyde的上市基于一项三组、随机、开放式临床研究，受试者为 417 名患有转移性胰腺癌并且在接受化疗治疗药物吉西他滨或一种基于吉西他滨的疗法后癌症进展的患者。三组分别为Onivyde单药组、5-氟尿嘧啶/四氢叶酸组、5-氟尿嘧啶/四氢叶酸/Onivyde组。第三组的患者平均存活 6.1 个月，相比之下，不加Onivyde组的患者平均存活 4.2 个月。此外，接受5-氟尿嘧啶/四氢叶酸/Onivyde治疗的患者肿瘤增长的时间显著延迟（3.1 vs 1.5）。 1.2 胰腺癌临床疗法及药物 胰腺癌的治疗一直是以吉西他滨为基础的化疗为主。对于复发或转移性的胰腺癌没有好的质量方案，过去20年转移性胰腺癌患者的预后一直很鲜有改善。胰腺癌的一线治疗方案如下图所示，伊立替康脂质体是近年来唯一获批的二线治疗用药。
下表比较了Onivyde（NAPOLI-1）和胰腺癌的一线治疗方案（紫杉醇白蛋白纳米粒/吉西他滨,MPACT），可见Onivyde的效果并不比现有方案差。有望成为胰腺癌的一线治疗方案。 2、项目可行性 2.1 技术可行性 伊立替康脂质体的制备技术采用的是梯度主动包封法，工艺过程分为乳化、挤压整粒、超滤除醇/置换体系、药物包封和过滤除菌等。这种生产工艺和已上市的盐酸多柔比星脂质体等主动载药的品种类似，基本可以将开发流程和生产放大工艺进行复制，因此本项目有较强的技术可行性。 2.2 政策的可行性(注册/专利/行政保护) 从注册审评角度，药审机构对脂质体等特殊制剂的审评较为审慎，对一致性评价及报批工艺的可放大性要求较高。所以在申报的时候需要有充分的一致性评价数据（CMC&Preclinical），同时申报的工艺应相对成熟； Onivyde在美国的专利于2025年到期，该专利也进入了中国。根据目前的药物注册管理办法，现在可进行该药物的注册申报，待完成临床、审评及生产准备后，预计可在专利到期时获批上市。 2.3 市场及国内申报情况 国内目前有普通伊立替康，同时伊立替康脂质体也有申报（下表），但除了石药外都是在Onivyde上市之前按照5类申报的，因此和国外上市的品种有一定差异。这些厂家虽然申报较早，但由于不符合仿制药的技术要求，要么重新递交资料变更类别，要么继续按照改良型新药申报，这两种方式下他们的时间优势都不存在。 由于最近的药政改革，预计还会有更多的厂家进入特殊制剂领域，类似于本项目这种比较新的品种，且市场容量又较大，预计会成为各厂家竞相仿制的热点。当然，高端制剂的准入门槛较高，最终能持续投入且成功申报的预计不会太多。 本项目可争取国内首仿，同时考虑国际同步注册。 原研药物上市后销售情况较好，虽然刚上市，但是2017年已有近2亿美元的累积销售。下表为汤姆森路透的销售预测曲线，预计5年后可达10亿美元。 2.4 适应症的拓展 虽然原研药物的上市的第一个适应症为胰腺癌的二线化疗，但后续他们还有多个临床正在开展中。预计会有包括胰腺癌一线治疗等在内的新的适应症陆续获批。 3. 项目成熟度 药学一致性、生产放大工艺和临床BE是这个项目的关键。目前DDSOME已经按照FDA的相关技术指南完成了药学一致性的初步评价工作；并开发了可满足5000 支/批生产的关键设备（挤压膜快/超滤膜快），完成了2500支/批的生产工艺放大开发及试制。后续可直接开展正式的临床前研究及放大设备的定制。 4．开发周期及费用投入 根据本品的申报类别对应的研究内容，本品虽然为仿制药，但属于通过工艺控制的特殊缓控释制剂。需要按照较高的要求完成临床前研究，并开展BE试验。 由于按照仿制药类别申报，因此需要在申报前完成车间及生产线建设，并获得生产许可证才能申报。预计在2020年中可以正式申报临床批件。 5.项目投入测算 |
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