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肿瘤细胞的出现到肿瘤的形成，一般需要十几年。在这期间，是我们的免疫系统，这世界上最好的“医生”，一直在和癌细胞周旋，它们会密切监视异常细胞，并将其消灭。但当免疫系统针对癌细胞的免疫应答强度不足或癌细胞逃避免疫监测又或者癌细胞群建立针对免疫系统的防御网时，癌症就会形成！ 放眼全球，激活患者自身免疫系统的癌症免疫疗法一直被认为是“治愈”癌症的新希望。过去的一年是癌症治疗最激动人心的一年，除了大名鼎鼎的PD-1，还有哪些免疫治疗取得了新突破，我们一起来盘点一下。 新一代单克隆抗体 单克隆抗体（mAb）已经成为许多癌症治疗的重要部分。 在过去几十年中，美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了十几种mAb来治疗各种癌症。 例如：
免疫检查点抑制剂的最新研究进展 如免疫检查点抑制剂治疗癌症所述，免疫系统具有检查点蛋白（如PD-1和CTLA-4），是一种重要的免疫抑制分子。当开关打开，就会启动一系列反应，抑制T细胞活性。癌细胞有时利用与这些检查点结合，就如同给T细胞使用了障眼法，对肿瘤细胞视而不见，使其逃避了免疫系统的监视及杀伤，继续逍遥法外。 截止目前，已有6种PD-1抑制剂在欧美几十个国家上市，包括3种PD-1抗体和3种PD-L1抗体。分别是： Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）； Pembrolizumab（商品名Keytruda，简称K药）； Cemiplimab-rwlc（Libtayo）； Atezolizumab（商品名Tecentriq，简称T药）； Avelumab（商品名Bavencio，简称B药）； Durvalumab（商品名Imfinzi，简称I药）。 在国内上市的分别是Opdivo和keytruda。 对于一些癌症，PD-1抑制剂有效率偏低，目前全球的科学家正在尝试通过联合治疗，把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人，转化为可以从中获益的人群也可以提高治疗效果。 目前，PD-1抑制剂主流的搭档有如下几个： （1） 联合另一个免疫治疗药物：PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体，已经被批准用于恶性黑色素瘤；在肾癌、TMB高的非小细胞肺癌中三期临床试验已经成功。此外，IDO抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抗体等新型的免疫治疗新药，正在研发中。 （2） 联合化疗：PD-1抑制剂联合化疗，已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗；类似的方案，用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。 （3） 联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中，已有不错的数据；回顾性研究甚至提示，放疗联合PD-1抑制剂，可以将生存期提高数倍。 （4） 联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成的靶向药（贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等），已有不错的初步数据；但联合EGFR抑制剂（如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等），需要当心，可能发生严重的副作用。 （5） 联合溶瘤病毒：PD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC，在恶性黑色素瘤中，有效率超70%，完全缓解率突破30%，非常有前景。在其他肿瘤中，多种溶瘤病毒正在研发中。 （6） 联合个性化肿瘤疫苗：基于肿瘤基因突变所产生的新生抗原（neoantigen），可以设计和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗体联合这类私人订制、个性化肿瘤疫苗，已经有初步的成功经验，可以预防肿瘤复发，可以初步临床治愈晚期肿瘤。 （7） 联合特异性肿瘤免疫细胞治疗：PD-1抑制剂联合CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗，在血液肿瘤中，已有初步的、不俗的数据。
新的癌症疫苗 几十年来，癌症疫苗已经成为免疫疗法的一种形式，通过刺激或恢复人体自身的免疫系统，来防止癌症发展或杀灭现有的肿瘤。癌细胞表面存在特殊的蛋白质，通过靶向这些蛋白质，免疫系统可以特异性地消除癌细胞，同时不伤害正常的细胞。 HPV疫苗是最知名的癌症预防性疫苗。它能够预防人乳头瘤病毒感染。已经证实，某些HPV感染与宫颈癌，阴道癌，外阴癌，阴茎癌，肛门癌，直肠癌和头颈癌有关。 至于癌症治疗性疫苗，首先获得美国食品和药物管理局批准的是Provenge（sipuleucel-T），这种疫苗第一次实现了利用患者自身的免疫系统攻击癌细胞的设想。 癌症疫苗的类型 目前正在研究许多不同类型的疫苗来治疗多种癌症。 肿瘤细胞疫苗：这些疫苗是由在手术期间从患者体内取出的实际癌细胞制成。癌细胞在实验室中被编辑，使它们更容易被免疫系统攻击，然后注射回患者体内。患者的免疫系统攻击这些细胞和身体中存在的类似细胞。通常需要根据每个癌症患者特别制作。 抗原疫苗：这些疫苗只使用一种或几种抗原而不是整个肿瘤细胞来增强免疫系统。 抗原疫苗可以特定于某种类型的癌症，但它们不是针对特定患者制造的，如自体肿瘤细胞疫苗。 树突状细胞疫苗：迄今为止，这类疫苗在治疗癌症方面取得了最大的成功。被批准用于治疗晚期前列腺癌的 Sipuleucel-T（Provenge）就属于树突细胞疫苗。 树突细胞（DC）是体内特殊的免疫细胞，有助于免疫系统识别癌细胞。他们将癌细胞分解成较小的片段（包括抗原），然后保留这些抗原，以便其他被称为T细胞的免疫细胞可以识别出他们。然后T细胞开始针对体内含有这些抗原的任何细胞发动攻击。 2018最新进展： 震撼肿瘤界，新型“癌症疫苗”可使小鼠癌症全部消退！已进入临床试验！重磅！全球第一款肺癌疫苗美国临床研究数据公布（2018世界肺癌大会） 五十年前，麻疹，腮腺炎和风疹疫苗的开发挽救了许多生命。我们期待，从现在起20年后，人类能够接种疫苗来预防癌症，战胜癌症，相信这一天离我们不远了！ 溶瘤病毒 病毒疗法在很多年前出现时，在用活的，弱化的病毒免疫后发生自发性肿瘤缓解。已有研究使用病毒疗法治疗肺癌和黑色素瘤，2016年、美国食品和药物管理局（FDA）已批准用于黑素瘤的病毒疗法。 杜克大学Matthias Gromeier博士持有他开发的修改的脊髓灰质炎病毒样本，用于攻击胶质母细胞瘤脑肿瘤细胞 近日，美国杜克大学癌症研究所的科学家们使用脊髓灰质炎病毒（PVSRIPO），显著延长了脑胶质母细胞瘤患者的生命的重磅研究发表在顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的研究引起医学界广泛关注。 研究人员在一项1期临床试验中，总共招募了61名患者，并在他们的头骨上设置了导管，让病毒得以直接进入大脑，攻击肿瘤。CD155在胶质母细胞瘤中有高度表达，而这种经过处理的病毒能针对表达CD155的肿瘤细胞，选择性地入侵并进行复制，最终导致肿瘤细胞的裂解。 试验结果
溶瘤病毒创造恶性脑瘤完全缓解的治疗奇迹！ 截止2018年3月20日，8名患者对治疗产生治疗应答，2名患者的脑胶质瘤病灶完全消失，达到了完全缓解！ ▲患者脑部肿瘤的缩小清晰可见（图片来源：《NEJM》） 这位患者，经过PVSRIPO溶瘤病毒治疗7个月后，病情复发后使用洛莫司汀治疗，经过12个月的洛莫司汀治疗后，病人的病灶完全消失并保持了20个月的无病状态，并且在PVSRIPO溶瘤病毒治疗发生出血后57.5个月仍然存活。 细胞免疫疗法 T细胞是从患者的体内提取，在实验室培养，引导它们识别癌细胞，甚至修改它们，使T细胞变得更强大，然后这些战斗细胞被回输到患者体内。
经过处理的自体或异体的免疫细胞或免疫分子具有打破免疫耐受、激活和增强机体的免疫能力，兼顾治疗和预防复发的双重功效。 目前该治疗方法也是全球研究的热点之一，美国各类细胞免疫疗法大多处于临床实验阶段，唯一在2017年获得批准的是美国诺华公司用于治疗白血病的CAR-T疗法--Kymriah。详情点击：一文总览癌症的CAR-T细胞疗法 ▲2012年首个接受CAR-T治疗的儿童患者Emily，至今已临床治愈（图片来源：Washington Post） 此外，世界著名的癌症学和免疫学专家Steven A. Rosenberg教授近期研究的新型TIL （肿瘤浸润淋巴细胞）疗法备受瞩目。到目前为止，TIL疗法有效率达到56%，包括22%的晚期病人被“临床治愈”。详情点击：在“治愈”的路上前行，免疫疗法再次创造肿瘤全部消失的奇迹！ 这名被治愈的晚期乳腺癌患者叫朱迪·珀金斯（Judy Perkins），是一名结构工程师，家住佛罗里达州的圣露西港 ，至今她已经摆脱疾病两年。 此外，相比国内，日本是较早研究细胞疗法治疗癌症的国家之一，临床研究和治疗案例较多。比如日本最新一代个性化的精准复合细胞免疫疗法。通过对患者的癌组织进行免疫组织化学染色，以及流式细胞定量检测分析，判定不同患者具体采用以下哪几种疗法的组合：αβ T细胞疗法、树突细胞疫苗疗法、NK细胞疗法、 γΔT细胞疗法等，相当于个性化定制。有超过2万名癌症患者的治疗经验。 值得一提的是该技术由日本大学医院和癌症专科医院经验丰富的癌症免疫治疗进行接诊和治疗，临床统计了肺、胃、大肠，肝、胰、乳，子宫，卵巢的1 198癌病例，约半数以上的患者在治疗有效，在治疗后癌症缩小，或者再一定期间癌症的发展被抑制。详情点击：日本新一代肿瘤个体化定制细胞免疫疗法技术介绍！ 对于普通的癌症患者来说这些技术既遥远又昂贵，目前正在中国医学科学院肿瘤医院进行二期临床试验的多靶点复合抗原肽生物免疫治疗技术，是第五代也是全新一代细胞免疫治疗技术，可优化DC活化方法，以增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，目前已取得很好的临床效果，希望未来能够真正的让癌症患者受益！详情点击：国内肿瘤细胞免疫治疗方兴未艾--新一代MTCA-CTL技术问世！ 我们处在一个充满奇迹的时代，快速发展的科技给人类带来了新希望。 曾经，癌症是不治之症。但随着抗癌手段的不断更新，尤其免疫抑制剂等新一代的药物出现，人类全面战胜癌症的那天不再遥不可及。 关于得诺贝尔奖的癌症免疫疗法，5 个问题带你了解丁香园 100 多年来，科学家一直试图让免疫系统参与抗击癌症的斗争。在两位获奖者的开创性发现之前，仅有有限的临床研发。而检查点治疗现在已经彻底改变了癌症治疗方法，从根本上改变了我们对癌症治疗方式的看法。 ——诺贝尔奖官网 今天，诺贝尔奖委员会总秘书长宣布，2018 年诺贝尔生理学或医学奖授予James P. Allison 和 Tasuku Honjo（中文翻译：本庶佑），以表彰他们在癌症免疫领域中做出的贡献。 ・・・ 什么是癌症免疫疗法？ 免疫系统保证了人体不受病毒、细菌等病原体的侵害。癌症是由正常细胞分裂过程中产生的错误或者 DNA 损伤等，人体内自身反应错误的不断积累产生的病变。癌细胞从某种意义上讲也是病原体的一种，但是它比其他病原体难搞定得多。 癌细胞会产生一些伪装，比如在表面会分泌一些糖蛋白或者黏多糖，躲过免疫系统的审查。而且，不同癌细胞被识别出来的难易程度不同，最终造成一种选择效应——跟自然界物种的自然选择一样——导致癌细胞的不断进化，使得免疫系统更难识别。 此外，癌细胞超强的繁殖速度，也是免疫细胞难以清除癌细胞的原因之一。 癌症免疫疗法的设计思想就是通过增强人体本身的免疫系统，清除体内的肿瘤细胞。目前的癌症免疫疗法主要分为四大类，过继细胞疗法，免疫检查点阻断剂，非特异性免疫激活剂与癌症疫苗。 本次获奖的就是免疫检查点阻断疗法。 ・・・ 癌症免疫疗法有何重大意义？ 癌症免疫疗法是除了我们熟知的外科手术、放射治疗、化学治疗、靶向治疗之外的一种肿瘤的治疗方法。因为其卓越的疗效和创新性，在 2013 年，还被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破 。 在近年的一些临床试验中，癌症免疫疗法显示出对不同类型癌症患者的明显疗效，包括治疗后长期缓解，并有可能治愈少数已发生癌症转移的患者。而此前的传统认知中，这种情况基本上是无法治愈的。 诺贝尔奖官网介绍，本次得奖的检查点治疗，已经彻底改变了癌症治疗方法，从根本上改变了我们对癌症治疗方式的看法。 今年，两位科学家因此得诺贝尔奖，也是全球科学界对于这一治疗方法的肯定。 △ 癌症免疫治疗荣获 2013 年的《科学》杂志年度最重要的科学突破之一 ・・・ 有哪些已经应用于临床的 癌症免疫疗法药物？ 近几年，癌症免疫疗法的好消息不断，目前已在多种肿瘤，如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个癌症免疫治疗药物已经获得美国食品与药品监督管理局 FDA 批准，应用于临床治疗。 其中，最为人所熟悉的患者，可能就是 90 岁高龄的美国前总统吉米·卡特（中美正是在这位总统任期内正式建交的），2015 年，他不幸罹患恶性黑色素瘤合并脑转移。幸运的是，卡特总统在接受了包括免疫治疗在内的综合治疗后，奇迹般地「临床治愈」。 在中国大陆已获批上市的 PD-1 抗体有两种：Nivolumab，简称 O 药，也叫纳武单抗，和 Pembrolizumab，简称 K 药，也叫派姆单抗。 O 药首先被批准用于治疗 EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性、以前接受过含铂方案化疗进展或不可耐受的局部晚期或转移性成人非小细胞肺癌患者。点击查看用药助手中详细的药品说明书。 而卡特总统使用的，是早在 2014 年 FDA 就批准 K 药用于治疗晚期黑色素瘤。K 药于 2017 年 5 月革命性地被批准上市用于治疗 MSI-H（微卫星不稳定性高）实体瘤，这是 FDA 批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，成为第一个真正意义上的广谱抗癌药。 丁香园也曾对此进行报道，点击查看。 ・・・ 今年得奖的两位专家的是谁？ 詹姆斯 · 艾利森，美国免疫学家，美国科学院院士，美国德克萨斯大学安德森癌症中心免疫学系教授兼主任。 其在德州大学奥斯汀分校获得微生物学学士学位，后又获生命科学博士学位。其研究方向主要针对 T 细胞的发展和活动机制，和肿瘤免疫治疗的新策略的发展。艾利森发现了一种名为 CTLA-4 的蛋白起到了「分子刹车」的作用，从而终止免疫反应。抑制 CTLA-4 分子，则能使 T 细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。 基于该机理，第一款癌症免疫药物伊匹单抗（ipilimumab，用于治疗黑色素瘤）问世。他的发现为那些最致命的癌症提供了新的治疗方向。 △ 2018 年诺贝尔医学及生理学奖获奖者： 詹姆斯 · 艾利森（左）、本庶佑（右） 本庶佑，日本医学家，美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员，德国自然科学学会会员。于 1992 年发现 T 细胞抑制受体 PD-1。 值得一提的是，本庶佑 2014 年与詹姆斯 · 艾利森共同获得首届唐奖生技医药奖、2016 年 9 月 21 日，两人又一同获得 2016 年引文桂冠奖，而在 2018 年，两人又一起喜获诺贝尔生理学奖！ ・・・ 「免疫检查点治疗」的未来会怎样？ 虽然，这种通常被称为「免疫检查点治疗」的治疗从根本上改变了某些晚期癌症患者的结果，但是与其他癌症疗法类似，它也有副作用，而且可能是严重的不良反应，甚至是危及生命的。这通常是由导致自身免疫反应过度活跃引起的，但通常是可控制的。 科学家们还在进行着持续不断的研究，主要集中在阐明作用机制，旨在改善治疗方法并减少副作用。 目前正在对各种类型的癌症进行大量的检查点治疗试验，并且正在测试新的检查点蛋白质作为靶标。 △ 本庶佑实验室的学生和工作人员一起庆祝得奖的消息 经过数十年、几代科学家不懈的努力和积极的研究，逐步揭开了免疫系统在肿瘤发生、发展和转移中的作用；除了免疫检查点治疗以外，其他恶性肿瘤和各种免疫治疗组合的试验也正在探索和进行中；我们相信免疫治疗对恶性肿瘤的治疗，会继续取得更多进展。（责任编辑：费菲） 参考资料： https://www./treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/immunotherapy/whats-new-in-immunotherapy-research.html |
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