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Dr.X陪您读的第344篇文章 不同发病机制？基因表达分析揭示克罗恩病与溃疡性结肠炎的差异 文献来源: Inflamm Bowel Dis. 2018 Dec 4. doi: 10.1093/ibd/izy359. 既往的观点和实践 炎症性肠病（IBD）是一种慢性肠道炎性疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。 在美国，约有160万人患有IBD，目前尚无治愈的方法。 在组织病理学方面，CD表现为整个消化道的节段性、透壁性炎症，而UC表现为结肠弥漫性黏膜炎症。 IBD的病因尚不清楚，目前的研究表明，IBD的发病机制具有复杂性和异质性。 免疫异常造成的炎性疾病，通常是由多种遗传因素和环境因素共同驱动。因此，通过基因芯片分析全基因组表达水平，是一种有效的研究方法。 基因芯片可以评估患者病变组织全部基因的表达情况，进而分析不同基因在发病机制中可能的作用，和作为疾病标志物或治疗靶点的可能性。 使用芯片分析基因表达谱，还有助于了解淋巴细胞活性调节，肠上皮屏障功能，抗-微生物肽表达的改变，以及不同疾病严重程度的基因标记。 面临的问题 在过去十年，IBD相关基因功能的探索已经取得了一些进展，但目前的了解仍非常有限，与肿瘤等疾病相比，还存在很大的差距。 之前一项研究显示，在CD和UC中通过基因芯片鉴定的差异表达基因（DEG），分别有44％和36％的功能未知。 此外，对疾病相关基因的深入了解，是未来IBD“精准治疗”的基础，可以为个体化药物治疗和靶向治疗提供依据。 因此，分析CD和UC患者结肠黏膜基因表达和转录的差异，可以从分子病理学的角度更好地理解IBD。 这项研究有什么新发现 这是一项国际合作研究，由来自中国（上海中医药大学附属龙华医院，中山大学附属第六医院）、美国和比利时的研究团队共同完成。 研究者首先通过结肠组织活检，获得CD、UC患者和正常对照人群的结肠黏膜组织。 使用全基因表达芯片数据集，鉴定CD和UC结肠病变黏膜中的差异表达基因（DEG），并分析目的基因得相关信号调控通路。 最后，针对目标基因，使用独立的黏膜样本通过实时定量聚合酶链反应（qRT-PCR）验证基因芯片的结果。 结果显示，与健康对照相比，CD患者病变黏膜在病毒感染、自身免疫相关信号通路基因表达上升，但UC患者中没有升高。 部分差异表达基因（如TAP1和TAP2）在CD和UC患者中表达均升高，但CD患者升高更显著。 相反，模式识别介导的先天免疫相关基因，在UC患者中显著升高，但在CD患者中不变。 上述基因芯片发现的差异化表达基因，通过qRT-PCR验证后得到了类似的结果。 病毒感染特有的基因（IL1B，PML，SOCS3，CD74，STAT1，OAS2，TAP1，TAP2，OAS3，JAK2，CDK1）与自身免疫特有的基因（CD40，CD86，FCGR1A）之间的相关性。 因此，这项研究的数据支持这样的假设：病毒感染诱导的自身免疫激活，可能代表IBD的分子病理学机制，尤其是CD。 但与CD相比，肠道微生物相关模式识别介导的先天免疫反应，可能在UC中发挥更重要的作用。 上述结果提示CD和UC可能属于不同的疾病类型，涉及不同的治疗靶点，这可能会为IBD患者提供更有效的治疗方法。 启示和影响 利用先进的基因表达分析技术，研究者对活动性CD和UC中结肠黏膜基因表达进行了系统分析。 结果显示，CD更多表现出抗病毒和自身免疫调控通路的变化，而UC更多表现在模式识别介导的抗菌先天免疫通路的变化。 1. IBD中的病毒感染和自身免疫途径 这项研究使用基因芯片数据集评估CD和UC中结肠基因转录组的改变，该数据集得到了mRNA和蛋白表达水平的验证。 分析显示病毒感染和自身免疫相关调控通路，在CD中上调，但在UC中不变。 尽管上述通路中涉及的许多差异表达基因也在UC中上调，但未达到显著的统计学水平。这类基因在CD中的表达水平也显著高于UC。 因此，上述结果支持这样的假设：病毒感染和自身免疫途径，在CD中比在UC中发挥更重要的作用。 关于IBD患者自身免疫标志物，之前的研究显示，在CD和UC患者血清中都观察到了自身抗体。 在这些自身抗体中，针对杯状细胞糖蛋白和原肌球蛋白的自身抗体，具有肠道特异性。 重要的是，这项研究明确观察到，CD与健康对照之间的基因表达差异比UC更大。 并且在信号通路方面，CD相关差异表达基因，明显在病毒感染途径和自身免疫途径更活跃。但UC没有观察到这个现象。 上述结果均表明，与UC相比，自身免疫异常在CD的发病机制中更为重要。 因此，病毒感染诱导的自身免疫，可能是IBD潜在的发病机制，尤其是CD。 既往IBD患者病毒感染的报告较少，这项研究也没有在IBD活检组织活检中观察到任何活跃的病毒感染迹象。 可能的解释是，在进行组织活检时，病毒感染的细胞已被淋巴细胞清除，但病毒感染引起的过度免疫反应导致了IBD的发病机制，特别是CD。 事实上，在小鼠试验模型中已经观察到，病毒感染能够诱导典型的CD症状。 未来需要对肠道病毒感染进行长期随访观察，以验证IBD发病机制起源于病毒感染的假说。 2. IBD中的抗菌免疫 这项研究发现，TLR4和TLR2基因介导的先天免疫通路，在UC中显着升高，但在CD中变化不大。 由于TLR4介导的先天免疫是人体防御细菌感染的关键组成部分，这提示与CD相比，肠道微生物相关的免疫反应，可能在UC中发挥更重要的作用。 关于IBD的发病机制，其中一个假说认为：肠道菌群起到了不可或缺的作用，但菌群本身不能触发IBD。 之前的一些临床观察和无菌动物试验，支持上述假设。例如益生菌混合物在UC治疗中有效，也有助于UC维持缓解。 相比之下，大多数研究发现益生菌对CD的疗效非常有限。 同样，有许多关于粪便菌群移植（FMT）有效治疗UC的报道，但很少报道CD。 肠道菌群疗法治疗UC的详细机制尚不清楚，猜测可能菌群疗法恢复了患者肠道中某些特定菌种，而这些菌种可影响调节性T细胞的功能。 CD和UC患者对微生物疗法的不同反应，与这项研究观察到的基因表达差异一致，即模式识别介导的抗菌免疫通路，对UC的影响更多。 总之，全基因芯片分析显示，CD患者肠黏膜组织中的抗病毒和自身免疫更活跃，而UC患者抗菌先天免疫更活跃。 上述数据支持这样的假设：病毒感染诱导的自身免疫，可能代表IBD的病理机制，尤其是CD。 因此，CD和UC在发病机制上可能属于两种不同的疾病，更适合设定不同的治疗思路。 （本文仅供个人学习） |
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