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不同发病机制?克罗恩病与溃疡性结肠炎的基因表达差异

 生物_医药_科研 2019-01-25

Dr.X陪您读的第344篇文章


不同发病机制?基因表达分析揭示克罗恩病与溃疡性结肠炎的差异

文献来源: Inflamm Bowel Dis. 2018 Dec 4. doi: 10.1093/ibd/izy359.


既往的观点和实践

炎症性肠病(IBD)是一种慢性肠道炎性疾病,包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。

在美国,约有160万人患有IBD,目前尚无治愈的方法。


在组织病理学方面,CD表现为整个消化道的节段性、透壁性炎症,而UC表现为结肠弥漫性黏膜炎症。 


IBD的病因尚不清楚,目前的研究表明,IBD的发病机制具有复杂性和异质性。


免疫异常造成的炎性疾病,通常是由多种遗传因素和环境因素共同驱动。因此,通过基因芯片分析全基因组表达水平,是一种有效的研究方法


基因芯片可以评估患者病变组织全部基因的表达情况,进而分析不同基因在发病机制中可能的作用,和作为疾病标志物或治疗靶点的可能性。


使用芯片分析基因表达谱,还有助于了解淋巴细胞活性调节,肠上皮屏障功能,抗-微生物肽表达的改变,以及不同疾病严重程度的基因标记。


面临的问题

在过去十年,IBD相关基因功能的探索已经取得了一些进展,但目前的了解仍非常有限,与肿瘤等疾病相比,还存在很大的差距。


之前一项研究显示,在CD和UC中通过基因芯片鉴定的差异表达基因(DEG),分别有44%和36%的功能未知。


此外,对疾病相关基因的深入了解,是未来IBD“精准治疗”的基础,可以为个体化药物治疗和靶向治疗提供依据


因此,分析CD和UC患者结肠黏膜基因表达和转录的差异,可以从分子病理学的角度更好地理解IBD。


这项研究有什么新发现

这是一项国际合作研究,由来自中国(上海中医药大学附属龙华医院中山大学附属第六医院)、美国和比利时的研究团队共同完成。


研究者首先通过结肠组织活检,获得CD、UC患者和正常对照人群的结肠黏膜组织。


使用全基因表达芯片数据集,鉴定CD和UC结肠病变黏膜中的差异表达基因(DEG),并分析目的基因得相关信号调控通路。


最后,针对目标基因,使用独立的黏膜样本通过实时定量聚合酶链反应(qRT-PCR)验证基因芯片的结果。


结果显示,与健康对照相比,CD患者病变黏膜在病毒感染、自身免疫相关信号通路基因表达上升,但UC患者中没有升高


部分差异表达基因(如TAP1和TAP2)在CD和UC患者中表达均升高,但CD患者升高更显著。


相反,模式识别介导的先天免疫相关基因,在UC患者中显著升高,但在CD患者中不变。


上述基因芯片发现的差异化表达基因,通过qRT-PCR验证后得到了类似的结果。


病毒感染特有的基因(IL1B,PML,SOCS3,CD74,STAT1,OAS2,TAP1,TAP2,OAS3,JAK2,CDK1)与自身免疫特有的基因(CD40,CD86,FCGR1A)之间的相关性。 


因此,这项研究的数据支持这样的假设:病毒感染诱导的自身免疫激活,可能代表IBD的分子病理学机制,尤其是CD。


但与CD相比,肠道微生物相关模式识别介导的先天免疫反应,可能在UC中发挥更重要的作用。


上述结果提示CD和UC可能属于不同的疾病类型,涉及不同的治疗靶点,这可能会为IBD患者提供更有效的治疗方法。


启示和影响

利用先进的基因表达分析技术,研究者对活动性CD和UC中结肠黏膜基因表达进行了系统分析。


结果显示,CD更多表现出抗病毒和自身免疫调控通路的变化,而UC更多表现在模式识别介导的抗菌先天免疫通路的变化。


1. IBD中的病毒感染和自身免疫途径


这项研究使用基因芯片数据集评估CD和UC中结肠基因转录组的改变,该数据集得到了mRNA和蛋白表达水平的验证。


分析显示病毒感染和自身免疫相关调控通路,在CD中上调,但在UC中不变。


尽管上述通路中涉及的许多差异表达基因也在UC中上调,但未达到显著的统计学水平。这类基因在CD中的表达水平也显著高于UC。


因此,上述结果支持这样的假设:病毒感染和自身免疫途径,在CD中比在UC中发挥更重要的作用。


关于IBD患者自身免疫标志物,之前的研究显示,在CD和UC患者血清中都观察到了自身抗体。


在这些自身抗体中,针对杯状细胞糖蛋白和原肌球蛋白的自身抗体,具有肠道特异性。


重要的是,这项研究明确观察到,CD与健康对照之间的基因表达差异比UC更大。


并且在信号通路方面,CD相关差异表达基因,明显在病毒感染途径和自身免疫途径更活跃。但UC没有观察到这个现象。


上述结果均表明,与UC相比,自身免疫异常在CD的发病机制中更为重要。


因此,病毒感染诱导的自身免疫,可能是IBD潜在的发病机制,尤其是CD。 


既往IBD患者病毒感染的报告较少,这项研究也没有在IBD活检组织活检中观察到任何活跃的病毒感染迹象。


可能的解释是,在进行组织活检时,病毒感染的细胞已被淋巴细胞清除,但病毒感染引起的过度免疫反应导致了IBD的发病机制,特别是CD。


事实上,在小鼠试验模型中已经观察到,病毒感染能够诱导典型的CD症状。


未来需要对肠道病毒感染进行长期随访观察,以验证IBD发病机制起源于病毒感染的假说。


2. IBD中的抗菌免疫


这项研究发现,TLR4和TLR2基因介导的先天免疫通路,在UC中显着升高,但在CD中变化不大。


由于TLR4介导的先天免疫是人体防御细菌感染的关键组成部分,这提示与CD相比,肠道微生物相关的免疫反应,可能在UC中发挥更重要的作用。


关于IBD的发病机制,其中一个假说认为:肠道菌群起到了不可或缺的作用,但菌群本身不能触发IBD。 


之前的一些临床观察和无菌动物试验,支持上述假设。例如益生菌混合物在UC治疗中有效,也有助于UC维持缓解。


相比之下,大多数研究发现益生菌对CD的疗效非常有限。


同样,有许多关于粪便菌群移植(FMT)有效治疗UC的报道,但很少报道CD。


肠道菌群疗法治疗UC的详细机制尚不清楚,猜测可能菌群疗法恢复了患者肠道中某些特定菌种,而这些菌种可影响调节性T细胞的功能。 


CD和UC患者对微生物疗法的不同反应,与这项研究观察到的基因表达差异一致,即模式识别介导的抗菌免疫通路,对UC的影响更多。


总之,全基因芯片分析显示,CD患者肠黏膜组织中的抗病毒和自身免疫更活跃,而UC患者抗菌先天免疫更活跃。


上述数据支持这样的假设:病毒感染诱导的自身免疫,可能代表IBD的病理机制,尤其是CD。


因此,CD和UC在发病机制上可能属于两种不同的疾病,更适合设定不同的治疗思路。



(本文仅供个人学习)


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