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合成致死（synthetic lethality），是最近几年里抗癌药研发的全新思路，是一个很棒的理论突破。长话短说，简单概括：不要再一个药，一个药地去试，看能不能杀灭癌细胞；而是应该组团，没准A药和B药单独都没啥太大的抗癌效果，但是A+B却可以很好的杀灭某种甚至全部的癌细胞——这就是所谓的合成致死，最通俗的解释。 根据合成致死原理，研发出来的最著名的药物就是PARP抑制剂。对于有BRCA等基因突变的肿瘤组织，由于本身的细胞周期调控缺陷，再遭受一轮PARP抑制剂的攻击，很快就完蛋了；而正常细胞，由于本身具有多一重的防护，对PARP抑制剂耐受性良好。因此，用奥拉帕尼这类药物，抗癌疗效显著。 今天要介绍另外一个全新的抗癌药，M6620，这是一个ATR抑制剂。ATR是一个负责DNA错误修复的重要蛋白。我们已经介绍过好多个参与DNA错误修复的蛋白了：MMR相关的就有4个，MSH2、MSH6、MLH1、PMS2；此外，BRCA以及POLE等蛋白也深度参与了DNA错误的修复。 今天要介绍的ATR，又是一个参与DNA错误修复的重要蛋白质——人体为何要有这么多蛋白质负责DNA错误修复呢？这不明摆着的么！DNA就是遗传物质，遗传物质是一个人区别与其他人最根本的不同，是爹妈给的。万一出错了，就会各种各样神奇的疾病，包括癌症。因此，进化过程中，人类就产生了多种多样的办法和蛋白质负责修复DNA的错误，努力维持遗传物质的稳定性。 M6620，是一个ATR抑制剂，也就是说会干扰细胞对DNA错误的修复。但是，因为正常细胞有很多蛋白质负责DNA修复，你单独阻断ATR，应该来说问题不会太大；而且，绝大多数正常细胞，不再进行分裂和增殖，因此没有太多机会“犯错误”。癌细胞则不同，一直在分裂和增殖，因此有更多机会犯错误。拓扑替康，是一个拓扑异构酶抑制剂，是一种常用的化疗药，常用于肺癌等实体瘤的治疗。这个化疗药抗癌的机制，就是跑过去干扰DNA的复制，去捣乱，让DNA发生错误——M6620+拓扑替康，一个是让癌细胞的DNA发生错误，一个是干扰癌细胞对DNA的错误进行修复，这样癌细胞的DNA就有可能产生一堆错误而且得不到修复，然后就挂掉了。 这样一个组合，上周公布了正式的临床试验数据。从2016年9月到2017年2月，一共招募了21位晚期实体瘤患者，接受M6620+拓扑替康的治疗，包括6位小细胞肺癌患者，4位恶性间皮瘤，2位非小细胞肺癌，2位直肠神经内分泌瘤，1位宫颈癌，1位卵巢癌，1位胸腺癌，1位低分化癌，1位子宫内膜癌。 治疗的剂量，是一个梯度上升的安排：拓扑替康的剂量从1mg/m2上升到1.25mg/m2，而M6620的剂量从140mg/m2每疗程1次，上升到140mg/m2每疗程2次，最终上升到210mg/m2每疗程2次。一个疗程是3周，具体安排如下：
疗效数据：19人疗效可评价，2位患者肿瘤缩小超过30%，疗效维持时间分别超过了18个月和7个月，8位患者疾病稳定——总的疾病控制率为53%。 这其中，疗效最好的是小细胞肺癌。一共有5位患者疗效可评价，均为铂类化疗耐药的、难治性的晚期小细胞肺癌患者，其中3位患者出现明显的肿瘤缩小，1位患者达到了客观缓解的程度，疗程维持时间均超过了半年。下图展示的是这3位患者治疗前后的影像学对比图： 最常见的3-4级不良反应：贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少，均为骨髓抑制。而这些副作用，目前均有药物可缓解：升白针、升血小板的针或者输血即可。 |
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