子宫内膜样癌中雌激素通过影响 PTENP1-miR200c负反馈环抑制PTEN表达（编译）

    众所周知，子宫内膜癌分为激素依赖性癌和非激素依赖性癌，前者以子宫内膜样癌为代表；后者以浆液性癌为代表。在基因水平改变上，子宫内膜样癌以PTEN丢失为主要改变，而浆液性癌以P53突变为特点，PTEN甚少丢失。已有文献报道，雌激素能够促进PTEN丢失，但机理尚不清楚。本研究小组在以往研究中发现一个有趣现象，在内膜样癌中，癌组织与癌旁相比，miR200c表达上调，而在其他大部分肿瘤中，miRNA200c作为抑癌miRNA，癌组织中是下调的。而且生物信息学预测显示PTEN为miR200c的靶标基因。那么，是否内膜样癌中PTEN的丢失与miR200c的上调相关？雌激素是否能通过促进miR-200c的表达而导致PTEN丢失？另外，尚有文献报道，在前列腺、肠及肾细胞癌中，PTEN相关假基因PTENP1, 作为长链非编码RNA能与miRNA结合调节PTEN的表达，但在子宫内膜样癌中尚无研究。综上所述，本课题组提出假设，雌激素通过影响miR200c-PETENP1，抑制PTEN表达。实验结果显示，在40例子宫内膜样癌中，癌与癌旁比较，miR200c在癌中呈上调表达，而同时，PTEN和PTENP1下调。在内膜癌细胞株中，miR200c与PTEN/PTENP1也呈相反表达关系。通过细胞转染,qRT-PCR和Western blot实验发现，miR200c下调PTEN和PTENP1表达，PTENP1正向调节PTEN表达，而逆向调控miR200c。mi200c与PTENP1间呈负反馈调节环，PTEN和PTENP1间呈正反馈环调节。PTEN对PTENP1无调节作用。通过双荧光素酶报告基因及RIP实验发现PTEN和PTENP1同为miR200c的靶标基因，PTENP1能逆转miR200c对PTEN的抑制作用，并且PTENP1对PTEN的调控依赖于miR200c。进一步，加入雌激素（E2），miR200c上调，PTEN蛋白下调，并且进而促进磷酸化PI3K-AKT通路基因表达, 加入miR200c抑制剂，能够逆反该作用。在敲除雌激素受体(ERα)的细胞株中，E2对miR200c及PTEN作用均减弱。最后，我们证实，雌激素能促进内膜癌细胞株的侵袭迁移和增殖，而加入miR200c抑制剂后，细胞侵袭迁移和增殖能力均降低。综上所述，笔者的结论是：雌激素通过结合ER，上调miR200c，miR200c和PTENP1间形成负反馈调节环，抑制PTEN表达，从而激活磷酸化PI3K-AKT通路，促进细胞侵袭迁移和增殖能力。本研究为子宫内膜样癌的发生发展提供了新的分子机制。

PTEN/PTENP1与miR200c在内膜样癌组织和细胞株中呈反向表达关系

A. 92.5%（37/40）内膜样癌新鲜组织样本显示出miR200c在癌组织中比周围正常组织高表达。B. 67.6%（25/37）样本显示PTEN表达癌比周围组织低。C. 92.6%(25/27)样本显示PTENP1表达癌比正常组织低。D. 统计学分析显示在内膜样癌中PTENP1和PTEN的表达与miR200c呈相反关系。E. 免疫组化示PTEN在正常内膜中间质和腺体均阳性表达，而在大多数复杂非典型增生和癌腺体中丢失，间质阳性。F. GEO数据库分析证明miR200c在癌中高表达。G.TGCA数据库分析http://ualcan.path./analysis.html）证实546例内膜样癌中PTEN低表达。H. TGCA数据库也显示PTENP1在内膜样癌中的低表达。I-J 通过qRT-PCR和Western blot检测，发现四个内膜样癌细胞株中PTEN/PTENP1和miR-200c也呈相反表达关系（**P <0.01）。

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编辑  王昀

审核  刘爱军