2018心房纤颤治疗进展集萃

　　在即将过去的2018年，心脏电生理领域尤其是心房纤颤治疗领域又取得了长足的进步，国际上公布了一系列重要临床试验结果及全新的指南／共识，一些全新的药物及植入器械也逐步应用于临床，受365医学服务传播平台的邀请，我荣幸地对其中对一些热点信息进行总结和介绍。

一、房颤发生的不常见危险因素及特殊人群房颤发生危险因素

1.认识FT4过度应用及阿片类药物滥用等不常见房颤危险因素

  瑞士学者Baumgartner在2018AHA大会上报告基于一项入选超过174,000例甲状腺功能减低患者横断面研究显示，相较于TSH，FT4升高与房颤发生更具相关性，尤其是在长期服用FT4且年龄≤65岁的患者中。FT4水平接近正常值高限者其房颤发生率是FT4水平接近正常低限值者的2倍。此外另一项针对超过850,000例的平均年龄38岁的退伍军人回顾性研究显示其中罹患房颤患者（）中短期应用／滥用阿片类药物者达29％，远高于无房颤患者的阿片类药物应用率（15％）；而且具有阿片类药物应用史者其未来心血管疾病风险升高34％。

2.年轻高级运动员人群房颤发生风险

  在一项历时20年（1997－2017年）针对6,813例西班牙年轻（平均22岁）优秀运动员（平均训练8年）进行的房颤发病研究显示，相关人群房颤发生率仅为0.3％（21例，其中1例为女性），显著低于一般人群；其结果与另一项在意大利年轻（平均24岁）运动员中进行的研究结果一致（0.3％）。多因素回归分析显示年龄增加、训练时间延长及左房直径增大是该人群房颤发生的独立危险因素。

二、房颤导管消融与药物治疗临床疗效对比

1.早期心衰患者导管房颤消融治疗获益巨大

  曾在2017年8月ESC上公布了初步结果的CASTLE－AF研究于2018年1月正式发表在《新英格兰医学杂志》上，它是迄今所有对导管消融和基于指南进行节律／室率药物控制治疗疗效进行对比的研究中第一个将全因死亡和因心衰住院作为主要终点的RCT研究。其共纳入来自33个国家的363例合并心衰（NYHA 2级为主，平均LVEF为35％）并植入Biotronik® ICD／CRT的症状性房颤患者（平均年龄64岁，80％为男性，超过90％的患者可以耐受ACEI／ARB、Beta阻滞剂及利尿剂的治疗），平均随访37.8个月。该研究揭示：导管消融组（约一半患者仅接受肺静脉隔离术，另一半患者除肺静脉隔离术外还接受不同策略的基质改良消融）主要终点事件发生率减少38％，导管消融使患者总死亡率减低47％，心血管死亡减低51％；而且即使随访至5年，导管消融组窦律维持比率达63％，远高于药物治疗组的22％（P<0.001）。该研究证实在充分的抗心衰药物治疗基础上，导管消融对于较年轻的早期心衰合并房颤患者窦律的维持以及临床预后改善具有积极意义，其结果与CAMERA－MRI、CAMTAF和AATAC等观察性研究相一致。当然该研究中也存在诸多致偏倚的因素包括：非盲随机分组、样本量较小、严重心衰患者比例低、且消融手术多由高通量中心的有经验的医师完成，因此相关结论可能并不能推广至临床一般心衰合并房颤人群。

2.CABANA试验阴性结果析因

 

  在今年5月HRS上广受电生理界瞩目的多中心前瞻性随机开放性研究——CABANA试验公布了最初的结果，来自北美、欧洲、东亚和澳大利亚的总计2,204例房颤患者（≥65岁或<65岁但合并至少一项卒中危险因素）被随机分组分别接受导管消融（1,108例）或者节律／室率药物控制（1,096例）治疗。由于患者招募进展缓慢且死亡人数低于预期，CABANA研究者在试验中段放弃了以总死亡率作为主要终点的初衷，并转而选择包括全因死亡、致残性卒中、严重出血或心脏骤停在内的复合终点，继而该研究的目标入选人数也从3,000人减至2,200人。该研究根据“意向治疗（intention－to－treat, ITT）原则”对主要终点进行分析，这意味着入选患者无论是否在试验过程中跨越进入另一组，两组中患者都按照初始随机化结果进行分类，这种分析是保证两组患者具有可比性的唯一方法。 

  经过约5年的随访，两组间的主要临床复合终点或者死亡率之间没有差异，HR为0.86（95％置信区间：0.65~1.15; P = 0.303）；消融也不会降低主要终点中任何组成部分的风险，尽管首次房颤再发风险减低47％。该试验未能证实心房纤颤的导管消融优于药物治疗假设可能的原因包括：1.两组间较高的双向交叉率——尽管研究设计中预测药物治疗组中可能有高达30％的患者会接受消融治疗；2.两组患者尤其是药物治疗组患者低于预期的事件率——尽管心血管危险因素是CABANA试验中的关键入选标准，但仅合并一种风险因素的患者其预期事件发生率可能被高估；此外，由于新型抗心律失常药物、口服抗凝药在试验过程中的应用，以及上游治疗的进步也可能导致ITT分析中消融治疗组和药物治疗组的死亡率（约5.2％和6.1％）远低于预计的10％和15％。

  尽管人们无法忽视ITT分析的结果，但CABANA试验显然也给出了有利于消融的信息，即在将退出的患者排除后，治疗分析的结果证明当患者实际接受消融时，与药物治疗相比，主要终点减少33％，死亡风险降低40％，这可能与消融组房颤患者心衰入院率下降有关。

  研究结果强调了将导管消融作为心房颤动的一线治疗方法之一的重要性，这将在未来几年内影响指南以及医疗保健政策的制定。当然迄今所有关于CABANA试验的认识都是初步的，我们仍在等待研究者完整公布其研究数据并描述相关分析方法。

3.新型极低温冷冻导管上市前研究

  2018年EHRA上Adagio Medical发布了新型低温（达–196°C／–320.8°F）冷冻导管Cryocure®的人体试验数据，新导管用于经典房扑、房颤消融治疗的疗效和安全性令人满意。

三、房颤抗凝治疗

1、《2018EHRA房颤患者NOACs应用实践指南》在3月EHRA上发布。

  新版《实践指南》是对2013年第一版《实践指南》的第二次更新，除了既有的NOACs有效性／适应征、药效学与药代动力学、NOACs治疗的启动与随访、抗凝药物间的互换、药物过量的处置以及特殊人群的应用等内容外，还增加了诸如：如何处置NOACs治疗中的急性脑卒中患者、缺血性心脏病／静脉血栓栓塞情况下NOACs的正确剂量等全新内容。新指南不推荐任何形式的“桥接治疗”；此外还第一次提出在严重／致命性出血时、紧急高出血风险手术前、NOACs治疗中的发生缺血性脑卒中以及对于极端体重的患者，可能需要进行血清NOACs浓度检测以准确评估药效；针对应用NOACs治疗中发生活动性大出血患者的干预中可包括应用新型拮抗剂，如Idarucizumab（拮抗达比加群）和Andexanet alfa（拮抗X因子拮抗剂）等；该指南还详述了CAD（尤其是ACS）患者以及冠脉支架植入术后NOACs联合抗血小板药物治疗的原则和操作。指南全文包含有476篇参考文献和16张图表，内容新、翔实，具有较高的临床指导价值。

2、进一步评估NOACs安全性和有效性的一系列新临床研究

  1)终末期肾病患者通常被排除在评价NOACs在房颤患者中疗效的相关临床研究中，与其他NOACs不同，阿哌沙班代谢不依赖肾脏，因此在进行RCT研究之前，有学者对阿哌沙班在终末期肾病患者中应用的疗效进行了回顾性分析。相关研究基于Medicare系统，分析了从2010年10月至2015年12月超过25,000例合并房颤的接受血液净化治疗的终末期肾病患者的抗凝治疗疗效，其中2,351例患者接受阿哌沙班治疗，华法林治疗者达23,172例。两组间卒中／系统性栓塞发生无差别（HR, 0.88; 95％ CI, 0.69－1.12; P=0.29），但阿哌沙班治疗组大出血风险显著减低（HR 0.72; 95％ CI 0.59－0.87; P<0.001）；与华法林和低剂量（2.5mg两次／日）阿哌沙班治疗组相比，标准剂量（5mg两次／日）阿哌沙班治疗组卒中／系统性栓塞及死亡均显著降低。

  2)针对RE－LY研究进行的最新的一项事后分析显示：非甾体抗炎药（NSAIDs）与口服抗凝药（包括华法林或达比加群酯）联合应用，可以使房颤患者的大出血风险增加68％，而与此同时卒中风险也会增加50％（主要为缺血性卒中）。研究建议临床接受抗凝治疗的房颤患者慎重选择NSAIDs药物。

  3)XANTUS ——迄今最大规模的（涉及47个国家，11,121例患者）前瞻性评估真实世界中NOACs（利伐沙班）应用安全性研究的结果于2018年7月出炉。研究主要终点包括：大出血、严重药物副反应和全因死亡；研究发现应用利伐沙班患者中约97.3％其CHA2DS2－VASc评分≥1分，仅1.9％患者CCr<30ml/min，有约3/4的患者达到了指南推荐剂量，该药整体使用的依从度为77.4％/年（东亚为66.4％，西欧高达88.4％），此外卒中发生约为1.0起／100患者·年（拉美仅0起；而东亚则为1.8起）；全因死亡发生约为1.9起／100患者·年（东欧最低，为1.5起；而拉美、中东和非洲则高达2.7起）。该研究显示全球利伐沙班的应用整体上与指南要求相一致，治疗人群不良事件发生率与经典的NOACs预防AF患者卒中RCT研究结果相当甚至更低，充分显示了在世界范围内NOACs相关临床试验的成果已经成功转化为临床实践。

  4)此外2018EHRA上公布的AXAFA－AFNET 5研究则显示针对非瓣膜病性阵发房颤患者（CHADS2评分>1分）导管消融围手术期（至术后4周）持续应用阿哌沙班的安全性和有效性不劣于华法林（全因死亡、卒中和大出血复合终点发生率两组均分别为6.9％和7.3％，P=0.0002）。

  5)尽管ECS指南持续建议冠脉植入支架1年后的房颤患者接受口服抗凝药（OAC）治疗的同时无须联合抗血小板药物，但针对该组人群抗栓策略的选择始终存在争论，2018年9月TCT上公布的OAC－ALONE研究为我们解答了上述问题。该研究纳入了日本111个中心696例接受冠脉支架植入至少1年（平均4.5年）的房颤患者随机分组，单纯OAC（华法林或NOACs）治疗组和OAC联合单一抗血小板药物（阿司匹林81－324mg/日或氯吡格雷75mg/）治疗组间主要终点事件（死亡、心肌梗死、卒中）发生HR为1.16（15.7％对13.6％，非劣性分析P=0.20）。该研究证实相关人群单纯OAC治疗是充分、有效且安全的。

3、FDA批准第一种X因子拮抗剂。

  基于在健康人群中进行的ANNEXA－R和ANNEXA－A试验数据，并参考了2018年3月在ACC大会上发布的3／4期临床试验ANNEXA－4的结果，FDA于2018年5月3日批准了第一种可快速中和X因子拮抗剂抗凝效应的新型药物andexanet alfa（Andexxa）用于处置X因子拮抗剂（目前仅限于利伐沙班和阿哌沙班，并不包括edoxaban 和betrixaban）治疗中可能出现的严重出血并发症。前期试验显示在静脉应用andexanet alfa（400mg负荷量，后480mg静点2小时）后利伐沙班和阿哌沙班体内抗凝作用减低达88％和91％；其中和作用可以持续约12小时。该药应用时需注意严重的血栓栓塞、缺血及心脏骤停等风险。

四、外科心耳切除对合并房颤病史患者远期预后的影响

　　Yao教授领导的团队对2009－2017年美国OptumLabs DataWarehouse数据库中超过75,000例接受CABG或瓣膜置换手术患者进行了分析，筛选出4,295例术中切除左心耳患者（75％既往合并房颤发作史），并匹配了4,295例未接受外科心耳封堵的患者进行队列研究。研究结果显示：外科心耳封堵可以使整体人群的卒中和死亡率分别下降27％和29％；且既往合并房颤发作史的患者获益更为显著（卒中HR 0.68；死亡HR 0.67）。

  而在另一项回顾性队列研究中，研究人群为Medcare登记的10,524例接受心脏外科手术房颤患者，与未接受外科左心耳封堵患者相比，切除左心耳者3年内因血栓栓塞事件再入院风险显着降低（4.2％比 6.2％；校正后的HR为 0.67）。

  综上上述研究可以认为对于需要行外科手术且合并OAC治疗相对／绝对禁忌的既往存在房颤病史的患者，心耳切除是一种合理的选择。而与此同时，有关左心耳切除对于无房颤病史患者临床预后的影响需要更大规模的研究加以明确。

五、心电筛查／穿戴式心电记录程序对于无症状房颤检出及患者预后的影响

　　美国预防服务工作组（USPSTF）在2018年8月发布报告称目前尚缺乏足够的证据证明在无症状人群中进行房颤心电筛查具有临床意义。该报告汇总了相关17项研究（总计约135,300人），所有研究均未评价心电筛查对相关人群临床预后的影响。尽管房颤发生与卒中／血栓栓塞事件密切相关，但目前并不清楚心电图系统筛查是否可以减低相关事件的风险；况且与脉搏触诊相比，心电筛查发现房颤的优势其实并不明显。此外2017年12月至今FDA批准了Kardia Mobile和Apple iWatch4等应用于家庭或者院内作为辅助心律监测之用，目前并不清楚相关设备在症状性和非症状性房颤患者中的检出率及准确率，对于相关技术未来的应用前景我们仍将拭目以待。

专家简介

　　北心脏中心主任及心内科主任主任医师、北京大学教授、博士生导师（北京大学、协和医科大学及四川大学）。

　　兼任中华医学会心血管病学分会副主任委员，全国心力衰竭学组组长；中华医学会心脏起搏与电生理分会副主任委员，全国心律失常药物治疗组组长；北京医学会心血管病分会副主任委员；北京医学会心脏起搏与电生理分会副主任委员；中国医师学会心血管分会常务委员；国家级医疗课题及成果奖评审专家；中国老年保健研究学会副会长。担任《中国介入心脏病杂志》副主编；《中华心血管病杂志》编委及《中华心律失常杂志》编委等。

　　1982年毕业于华西医科大学医学系；1988年在首都医科大学获得心血管硕士学位。1991年-1994年及1997年-1998年先后二次共四年分别在澳大利亚心内科从事临床及研究工作。从事临床及心血管专业30多年，具有丰富的临床经验，尤其是在老年心血管疾病、医疗保健及心律失常的诊断及介入治疗领域达到了国内先进水平，目前个人手术4000多例。获中国医师奖（2012）及其它奖10多项。长期担任党和国家重要领导人的医疗保健任务，获中央保健委员会突出贡献者奖（2016），是中央保健委员会专家组成员。

　　主编《心脏病药物治疗学》、《心脏急诊》、《中国心力衰竭合理用药指南》等心血管病专著5部；主译、副主编及参加编写心血管专著20余部。国内外共发表学术论文80多篇。

　　主持国家“863“，“十一五”及十二五等重大专项课题多项。曾牵头国际多中心试验“心衰患者指南推荐药物依从性的国际调查--QUALIFY”（中国区负责人）。主持制定行业指南《2014中国心力衰竭诊断与治疗指南》；《2015中国感染性心内膜炎专家共识》，参与全国高等院校8年制医学专业教材编写。