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《Current Pain and Headache Reports 》杂志2018年6月15日刊载美国Georgetown University Medical school的Himanshu Suri 和 Carrie Dougherty撰写的综述《垂体肿瘤的头痛的临床表现和治疗处理Clinical Presentation and Management of Headache in Pituitary Tumors》(DOI:10.1007/s11916-018-0710-8)。 作者概述载发生垂体腺瘤的情况下的头痛。文章的目的提供垂体肿瘤头痛可能的病理生理学和临床表现。 最近的前瞻性评估表明，在发生垂体腺瘤的情况下发展头痛的危险因素，包括高度增生的肿瘤、海绵窦侵袭和个人或家族的头痛史。偏头痛样头痛是主要的表现。单侧头痛常存在同侧海绵窦侵袭。综上所述，本文阐述垂体肿瘤的大小和类型在头痛病因中发挥的重要作用。垂体腺瘤相关的头痛也可以类似原发性头痛障碍，从而识别继发性头痛的过程很困难。因此，本文着重研究三叉神经自主性头痛（trigeminal autonomic cephalgias）与垂体腺瘤的关系，并敦促医生在评估这些罕见头痛表现的患者时保持高度的怀疑。然而，总的来说，考虑到原发性头痛和垂体腺瘤的患病率，决定因果关系可能具有挑战性。深思熟虑和多学科的方法通常是最好的治疗处理策略，治疗可能需要神经学、神经外科和内分泌学等多个专业的专业知识。 介绍 致残性的（disabling ）或经常性的头痛障碍，如偏头痛、紧张性头痛或丛集性头痛的诊断检查 通常包括脑部磁共振成像(MRI)。即使临床对病变继发性引起头痛的怀疑较低，进行影像学检查的理由是让病人放心或涉及医疗法律上的关注。考虑到垂体肿瘤的高发病率，报告的患病率达16%，和偏头痛一样，在女性中更为常见，在复发头痛的评估中影像确定垂体腺瘤不足为奇。垂体肿瘤的CT检出率为3.7-20%，脑部MRI的检出率为10%。考虑到垂体腺瘤与头痛有关联证据充分 确定患者的腺瘤是否与引起复发性头痛存在因果关系或相关关系很难破解。 在国际头痛障碍分类（the International Classification of Headache Disorders）中，垂体腺瘤(PAs)是引起头痛的原因之一，因为颅内肿瘤会引起头痛，或者功能性腺瘤的患者，头痛归因于垂体分泌过多或不足。本文将提供垂体腺瘤和卒中的头痛的病理生理学假说和表现的概述，以及实际性的诊断和治疗处理的方法。 垂体是一个包裹在硬脑膜中的小的内分泌腺，从下丘脑漏斗部悬浮着，位于蝶骨的蝶鞍视交叉的下方。蝶窦位于垂体的前下方并提供手术通路。垂体两侧是海绵窦，其中包含一些对疼痛敏感的结构，包括颈内动脉以及三叉神经的前两个分支。 肽类激素是由垂体前叶或腺垂体的腺体组织分泌的。垂体后叶或神经垂体，包含来自下丘脑的轴突的投射。激素，在后叶神经细胞体中产生，进行轴突运输到垂体，被储存在那里，直到直接释放到血管中。中间部分隔两个叶。腺垂体细胞过度增殖导致出现垂体腺瘤。 垂体腺瘤 功能性腺瘤约占垂体腺瘤的48-78%。关于偶然发现的功能性腺瘤的比例，尚缺乏证据。一个垂体偶发瘤的荟萃分析报告组织学染色阳性的泌乳素瘤占25-41%，而其他激素的较低，占比≦5%。有激素分泌过多的表现时染色是不必要的。大约22 -30%的垂体肿瘤是无功能的。 据报道，垂体腺瘤患者头痛的患病率为33-72%。几个案例报告表明，功能性腺瘤与头痛有较高的相关性；然而，Schankin等的一项对58名患者的前瞻性研究没有重复出这些回顾性观察。由Ferrante等对回顾性登记的295名患者的研究报道无功能性垂体腺瘤(NFPA)头痛的患病率为41.4%，最近一项前瞻性研究发现类似的高患病率为48.5% 。 与其他颅内肿瘤一样，垂体腺瘤出现头痛通常类似于原发性头痛，例如偏头痛或紧张性头痛。对84例垂体肿瘤伴头痛的患者的回顾性研究报道了几个先前诊断为原发性头痛，包括46%的患者有慢性偏头痛，30%的患者有偶发性偏头痛，27%的患者有刺痛性头痛[5,20]。垂体腺瘤相关头痛的特征的初步调查中描述为持续性双侧“头沉重（head heaviness）”，但未归类为特定类型的头痛。两次后续前瞻性评估注意到偏头痛样头痛为主要表现，另一个报告紧张性头痛更为常见。三叉神经自主神经性头痛，如丛集性头痛，持续偏头痛，以及伴结膜充血及流泪的单侧短暂性神经痛样头痛（SUNCT）/伴有自主神经症状的单侧短暂性神经痛样疼痛（SUNA）相对少见。然而，许多病例报告中记录了发生继发于垂体腺瘤的三叉神经自主神经性头痛（TACs），在文献中与泌乳素瘤有关联存在特定的趋势。Levy等注意到，对84例垂体腺瘤患者的前瞻性评价中出现三叉神经自主性神经性头痛的患者相当多。作者也报道 伴结膜充血及流泪的单侧短暂性神经痛样头痛（SUNCT）样头痛只在高分泌型腺瘤出现。 对出现头痛的垂体腺瘤患者的评估应包括仔细的采集病史和彻底的神经学检查以评估垂体功能障碍的临床症状，和肿块占位效应导致的功能紊乱和神经功能障碍。无功能微腺瘤,直径小于10毫米，往往在临床上无症状。而大腺瘤，大于10mm，会侵及邻近结构。鞍上占位效应对视交叉的影响可表现为周围视力丧失和进展的双颞侧偏盲。不太经常的是,海绵窦侵袭可导致复视影响颅神经III, IV，和VI （动眼、滑车和外展神经）。由于占位效应的影响出现垂体功能低下，会表现恶心，虚弱，难以耐受寒冷，闭经、性功能障碍、多尿和体重变化。 高分泌腺瘤引起的神经内分泌功能障碍因激素而各异；因此，有必要对全身进行彻底的检查。泌乳素瘤在女性和男性中表现不同。女性可能会经历闭经或月经紊乱和溢乳。男性性腺功能减退表现为勃起功能障碍，精子不足，性欲减退，和/或男性乳房发育。生长激素过多可表现为典型特征性肢端肥大症，但通常伴有多汗症的相关特征，高血压，睡眠呼吸暂停，糖尿病，腕管症候群和关节痛。分泌ACTH和TSH的腺瘤并不常见，但可分别表现为库欣症候群的特征、情绪变化、高血糖症或甲状腺功能亢进。 头痛的病理生理学机制 垂体肿瘤中出现头痛存在多种病理生理机制的作用。然而，主要的理论集中在肿瘤生长对邻近解剖结构的力学效应和功能性腺瘤对神经内分泌的作用影响。 结构和力学因素以海绵窦疼痛性结构受侵袭和浸润为特征的，三叉神经的前两个神经分支受侵犯，颈内动脉(ICA)周围的神经丛受压迫，和鞍区硬脑膜内衬伸展（stretch of dural lining of the sella）激活三叉神经。 Gondim等发现肿瘤的大小和头痛的严重程度之间存在统计关联。在Yu等的 前瞻性研究中，海绵窦受侵袭为无功能性垂体腺瘤相关头痛的危险因素。海绵窦侵袭用Knosp分级分类来表示，其中肿瘤的侧向生长对应较高的分级，4级表示完整包绕颈内动脉（ICA）。无功能性垂体腺瘤相关头痛的患病率为48.5%(47例)，其中70%的患者Knosp分级为3或4级。 Yu等还注意到，与垂体腺瘤相关的单侧头痛中，海绵窦倾袭的侧向是头痛的同侧。Levy等报道在18例患者中的10例证实海绵窦窦侵袭和同侧头痛的相关性。 Wang 等在一篇回顾性综述中指出，功能性和非功能性垂体腺瘤患者伴有头颅自主神经症状和头痛，头痛和自主神经症状与肿瘤侧是一致的。单侧性催乳素瘤和头痛之间的一致性的报道屡见不鲜。 与Gondim等相反，其他报告没有显示肿瘤大小或海绵窦受侵袭与出现头痛的关系。Yu等人也注意到尽管与海绵窦侵袭有关，肿瘤大小、肿瘤体积同与无功能性垂体腺瘤相关的头痛无明显相关性。 神经内分泌的影响也可能在出现头痛中起作用，与海绵窦侵袭或肿瘤的肿块占位效应无关。较小的肿瘤未侵袭海绵窦或无硬脑膜的伸展，有时也会产生严重头痛。下丘脑-垂体生物化学的不规则性伴泌乳素瘤和其他分泌生长激素(GH)肿瘤可能发挥作用，由于这些作用往往具有很高的患病率和非同一般的头痛表现，如伴结膜充血及流泪的单侧短暂性神经痛样头痛（SUNCT）或丛集性头痛。神经内分泌机制进一步得到了观察的支持，脑膜瘤和其他鞍旁肿块一样，没有表现出与垂体腺瘤相同的头痛的倾向。 在使用生长抑素类似物或多巴胺能激动剂治疗后，即便没有出现相应的肿瘤大小的缩小，但头痛减轻支持神经内分泌的功能紊乱对与垂体腺瘤相关头痛的病理作用的支持，这是否是由于激素过量得到纠正的原因还不清楚，如Kallestrup等发现的， 泌乳素水平水平正常化， 头痛并没有得到改善，但肿瘤确实变小了。 还有其他与头痛进展相关的机制和条件:包括涉及疼痛的炎症敏感结构，脑膜刺激或参与肿瘤扩散，心理和生化方面的原因。炎症细胞因子的水平升高，如神经内神经肽-Y（neuropeptide-Y）、降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide）、血管活性肠多肽（vasoactive intestinal polypeptide，VIP）和P物质(substance P)都被指出会引起垂体腺瘤相关头痛的作用)。但是Nathoo等无法证明血管活性肠多肽（VIP）的表达与头痛之间的相关性。 肿瘤的类型也在头痛严重程度上起着很大的作用。泌乳素瘤似乎有较高的与功能性腺瘤相关的头痛患病率，特别是与分泌GH的肿瘤相比。 家族或个人的头痛史也同与垂体腺瘤相关的头痛风险的增加相关联。Schankin等也注意到在有原发性头痛障碍病史的患者中，垂体腺瘤相关头痛类似先前的头痛。
诊断检查 对偶然发现的垂体腺瘤伴头痛患者的评价的建议方法概述如图1所示。所有偶然发现垂体腺瘤的患者都应该接受血清泌乳素水平的检测以能使用口服多巴胺激动剂成功治疗。 有反复发作的头痛及临床表现的患者激素紊乱或视野缺损或较少见的三叉神经自主神经性头痛的症状应该应用用MRI检查垂体病变。垂体影像通常包括对比增强前的薄层(<3 mm)T1-和T2-加权冠状位和矢状位扫描，以及钆(Gd)剂增强的冠状面和矢状位T1加权图像。MRI上垂体腺瘤的侧向性对固定同侧病变尤为重要，单侧头痛可能提示解剖上存在因果关系。毗邻视交叉的垂体腺瘤患者应通过正式的视野测试 进行评估。 如果有指证，筛查GH过量，并检测IGF-1和ACTH过量，头天晚上使用1毫克地塞米松，试验中患者晚上服用1mg地塞米松，在第二天早上测量皮质醇。垂体大腺瘤应该评估TSH功能减退，游离T4，基础皮质醇，LH, FSH，而对男性，应检测早上的睾酮激素 。 治疗 在泌乳素瘤中，多巴胺能激动剂(DA)是一种得到评估的针对功能性腺瘤的药物方法。Colao等报道了卡麦角林减少了高达80%的患者的头痛严重程度。Bussone等也描述了卡麦角林对泌乳素瘤头痛的疗效。12例伴与泌乳素瘤相关的头痛患者回顾性病例系列研究中注意到，所有接受多巴胺能激动剂治疗的患者病情均有所好转，12例患者中有11例，治疗一年后头痛完全消失。溴隐亭已被用作多巴胺能激动剂，但有效的结果较少。 自相矛盾的是，多巴胺能激动剂也被记录到会有头痛加重。一些病例报告和研究描述在使用多巴胺能激动剂治疗时，出现头痛发作或恶化加重。这个现象是由于麦角生物碱的特性（ergot alkaloid properties）对三叉神经系统有不利影响。目前还没有明确的研究解释为什么头痛会加重或恶化，但Hoskin等指出，刺激三叉神经的眼支与偏头痛有关，出现偏头痛样攻击，和一个与“临床相关的”剂量的二氢麦角胺(DHE)可以阻断激活。多巴胺能激动剂的麦角生物碱特性可能影响这一途径，在缺乏与临床相关剂量的二氢麦角胺(DHE)时，会引起刺激和头痛加重。 生长抑素类似物(SSA)用于产生生长激素的腺瘤也有对头痛相关疗效的报道。除了减小肿瘤大小，生长抑素类似物(SSA)还会干扰阿片类系统，产生镇痛作用并具有治疗丛集性头痛的疗效。在Levy等的一项研究中，61%接受奥曲肽治疗的患者头痛改善。目前还不清楚哪些患者可接受生长抑素的治疗；然而，这项研究中64%的肢端肥大症使用奥曲肽治疗是有益的。遗憾的是,也注意到头痛反弹，之前也有报道，可能是由于停止治疗，也注意到可能是依赖性所导致。 神经系统功能障碍，如视野缺损或眼肌麻痹是最清晰的手术指征。手术也是除泌乳素瘤之外所有功能性腺瘤，不管其大小，的标准治疗方法。首选的切除手术是经蝶入路。 几项前瞻性研究发现，大多数垂体腺瘤患者术后会体验到头痛严重程度和发作频率的改善。在无功能性垂体腺瘤（NFPA）的前瞻性研究中，Yu等发现40.4%的患者术后3个月头痛完全缓解，59.6%仅部分缓解。对头痛的回顾性研究中，微腺瘤经蝶切除术后显示无功能性垂体腺瘤（NFPA）中，90%的头痛改善，而高分泌的腺瘤的头痛只有53%会改善。安慰剂效应被证明数据存在偏斜（skew the data），因此，不应被低估，尤其在如手术等主要治疗手段后的。如Macedo等报告所示，通过简单的皮下注射引起2小时后28%的患者疼痛减轻，9%的患者疼痛完全缓解。术后痛觉过敏也是众所周知的，可能以两种方式发生的现象:伤害感受性痛觉过敏（nocioceptive induced hyperalgesia），由手术造成的组织和神经损伤引起，和阿片类药物引起的痛觉过敏，其中至少有三个复杂的机制。麻醉本身，括异氟醚和异丙酚（isoflurane and propofol），也有被牵连导致痛觉过敏；然而，其作用还不是很清楚。经蝶窦切除术改善头痛的预测因素包括：年龄小，术前精神健康状态表现差和产生激素的微腺瘤。 如果存在手术禁忌，放疗是另一种选择，但在缓解垂体腺瘤相关的头痛方面前景不佳。在一项对16名接受放射治疗的垂体腺瘤患者的小型研究中，只有一例报告5年后头痛改善。 无功能性大腺瘤患者，以及不太常见的微腺瘤患者，出现垂体功能低下应到内分泌科接受补充治疗。垂体功能减退也可能在术后得到改善。 考虑到在有垂体腺瘤的情况下会出现头痛的患者中原发性头痛障碍个人史和家族史的发生率较高。治疗头痛表型的合理的是方法既不是手术，也不是激素对抗，而是使用具有预防偏头痛作用方法治疗有偏头痛症状的患者。 结论 垂体腺瘤的患病率需要为病人提供安排脑部成像，如治疗原发性头痛障碍时这要熟悉垂体腺瘤和头痛之间的关系，可能是附带偶然的关系或是病因因过关系。与垂体瘤相关的头痛在表现和症状上各不相同，类似其他的主要诊断，如TAC或偏头痛。了解潜在的病理生理学有助于区分肿瘤和头痛之间的关系。一个周到的体检，采集激素异常的病史，和一个从头至尾的诊断性评价是精确诊断的关键。应开展神经病学、神经外科学和内分泌学的多学科合作治疗。
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