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随着人类基因组研究的快速发展,越来越多的医学家和临床药学家认识到 “药物代谢基因组谱系”是影响药物的代谢、吸收、排泄的关键因素。 本次是研究精神分裂症药物代谢基因与难治性的相关因素，为临床治疗提供参考。 先上结论 CYP系列基因CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6 快代谢型是精神分裂症难治性的相关因素，抗精神病药物合并CYP 酶抑制剂治疗能够提高疗效。
精神分裂症是一种重性精神病，而难治性精神分裂症治疗不当将导致残疾。 本次共入组400 例海南省安宁医院精神分裂症患者（男210例，女190 例）； 200 例难治性精神分裂症患者为难治组； 200 例为非难治组。 两组性别、年龄、病程差异均无统计学意义。患者均符合《国际疾病分类》第10 版（ICD-10）精神分裂症诊断标准，同时符合《中国精神障碍防治指南》中有关难治性精神分裂症的概念是指按通常方法进行治疗而不能获得理想疗效的一群患者，包括过去5 年对3 种抗精神病药物反应不佳，充分维持治疗或者预防治疗，病情仍复发或者恶化的患者。
由上海康黎医学检验所负责提供药物基因检测和报告结果。
检测采用聚合酶链反应（PCR）和限制性片段长度多态性（RFLP）技术，采用MassArray DNA飞行时间质谱基因分析系统（质谱法），该系统主要是利用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS) 进行分析，为基因组学研究提供兼顾灵敏度和特异性服务的中高通量技术平台。
药物代谢酶多态性研究主要集中在细胞色素氧化酶P450(CYP)，人体内 40%～50%的药物由CYP 代谢，并且CYP 遗传基因显示出多态性。近年来的研究进展，对其认识的不断深入，在医疗研究中可以预测药物的相互作用和对药物代谢的影响。检测方法采用棉签拭子采取口腔黏膜上皮细胞，主要检测CYP系CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6 的药物代谢基因型。
对所有入组的400 例患者均进行药物基因检测，主要检测CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6 的药物代谢型，快代谢型为阳性，分别比较200 例难治组和200 例非难治组各个基因快代谢型概率。
200 例难治组患者在入组后均把原先服用的所有药物在一周内逐渐停用，100 例合并药物治疗组患者选用氯氮平联合帕罗西汀治疗，100 例单一药物治疗组患者选用单一氯氮平治疗。帕罗西汀剂量为20～40mg/d，平均25mg/d。
两治疗组氯氮平片剂量均为200～400mg/d，平均300mg/d。氯氮平为常用抗精神病药，显效时间4～6 周，帕罗西汀为5-HT 再摄取抑制剂（SSRI），显效时间2～4 周，因此设计为4 周后评估疗效。
在治疗的第0W、4W 使用简明精神病量表（BPRS）评定疗效，BPRS 已广泛用于国际间的协作研究，主要用于观察评定治疗精神分裂症的效果。以BPRS 量表减分率≥80%为临床痊愈，79%～60%为显著进步，59%～30%为进步，≤30%为无效。
本研究中的数据采用软件SPSS20.0 进行对应方式的数据处理，其中计数资料采用率的形式表示，并采用χ2 检验分析， CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6 基因快代谢型与精神分裂症难治性相关因素以Logistic 回归分析处理，P＜0.05 为差异有统计学意义。
表：基因检测CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6 快代谢型概率比较［n（%）］ 难治组CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6 快代谢型概率显著高于非难治组。
再将200 例难治性精神分裂症患者随机分为合并药物治疗组和单一药物治疗组各100 例，分别于治疗的0W、4W 进行药物基因检测CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6 快代谢型，分别于治疗前后的组内比较和组间比较基因快代谢型概率。
两组在治疗前后分别作肝功、生化、血象及心电图检查，所有入组患者主要是氯氮平的常见不良反应，如流涎、便秘、心动过速，两组不良反应均未经特殊处理症状自行消失。单一药物治疗组1 例病情加重脱落，1 例白细胞明显减少脱落。
表： CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6 酶含量阳性率比较［n（%）］
治疗4W 后，合并药物治疗组痊愈5 例，显著进步25 例，进步50 例，无效20 例，显效率30.0%，有效率80.0%。
单一药物治疗组痊愈2 例，显著进步18 例，进步45 例，无效35 例（包括其中的2 例脱落），显效率20.0%，有效率65.0%。
两组疗效比较合并药物治疗组疗效有效率、显效率均显著高于单一药物治疗组(P 均＜0.05)。
表：精神分裂症患者难治性的多因素Logistic 回归分析
氯氮平是目前公认的治疗难治性精神分裂症有效药物，如果单一服用氯氮平仍不能获得满意疗效时，应合并药物治疗。
参与精神药物代谢的CYP 系列基因主要有：CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6 等。氯氮平经过基因酶代谢，而帕罗西汀是这三种基因的P450酶肝酶抑制药，有抑制这三种基因酶的作用，与氯氮平合并使用可升高其浓度。
值得注意的是，精神分裂症有出现冲动吵闹情绪不稳等精神症状，丙戊酸钠、卡马西平有情感稳定效果。可丙戊酸钠、卡马西平是这三种基因酶的P450 酶肝酶诱导剂，与氯氮平合并使用可降低其浓度，病情难以控制而逐渐导致难治性。
精神药物基因组学研究和大数据分析，能够为精神疾病的个体化用药选择和预防不良反应的发生提供重要依据，从而提高精神药物处方的准确性，减少错误用药导致的治疗失败和不良反应。
精神分裂症的病因关联多个基因，有先天的基因遗传，也有后天的基因病变，本研究仅仅用药物基因检测的方法研究CYP 的3 个关联基因，并结合临床分析研究药物基因代谢型。
通过本研究，药物基因检测难治性精神分裂症CYP 代谢型，快代谢型比较非难治性有显著差异。合并肝酶CPY 抑制剂治疗4W 后快代谢型概率明显降低，难治性病情也明显好转，血药浓度升高提高疗效，而且本研究未发现明显增加治疗的不良反应。经过多因素Logistic 回归分析处理显示，CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6 等基因快代谢型是导致精神分裂症难治性的相关因素，建议难治性精神分裂症治疗上抗精神病药可以合并CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6 基因酶的抑制剂以增强疗效。
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